RET mutations occur in 70% of medullary thyroid cancers, and RET fusions occur rarely in other thyroid cancers. In patients with RET-altered thyroid cancers, the efficacy and safety of selective RET inhibition are unknown.

PURPOSE To evaluate the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Hu5F9-G4 (5F9), a humanized IgG4 antibody that targets CD47 to enable phagocytosis. PATIENTS AND METHODS Adult patients with solid tumors were treated in four cohorts: part A, to determine a priming dose; part B, to determine a weekly maintenance dose; part C, to study a loading dose in week 2; and a tumor biopsy cohort. RESULTS Sixty-two patients were treated: 11 in part A, 14 in B, 22 in C, and 15 in the biopsy cohort. Part A used doses that ranged from 0.1 to 3 mg/kg. On the basis of tolerability and receptor occupancy studies that showed 100% CD47 saturation on RBCs, 1 mg/kg was selected as the priming dose. In subsequent groups, patients were treated with maintenance doses that ranged from 3 to 45 mg/kg, and most toxicities were mild to moderate. These included transient anemia (57% of patients), hemagglutination on peripheral blood smear (36%), fatigue (64%), headaches (50%), fever (45%), chills (45%), hyperbilirubinemia (34%), lymphopenia (34%), infusion-related reactions (34%), and arthralgias (18%). No maximum tolerated dose was reached with maintenance doses up to 45 mg/kg. At doses of 10 mg/kg or more, the CD47 antigen sink was saturated by 5F9, and a 5F9 half-life of approximately 13 days was observed. Strong antibody staining of tumor tissue was observed in a patient at 30 mg/kg. Two patients with ovarian/fallopian tube cancers had partial remissions for 5.2 and 9.2 months. CONCLUSION 5F9 is well tolerated using a priming dose at 1 mg/kg on day 1 followed by maintenance doses of up to 45 mg/kg weekly.

PURPOSE Coblockade of lymphocyte activation gene-3 (LAG-3) and PD-1 receptors could provide significant clinical benefit for patients with advanced melanoma. Fianlimab and cemiplimab are high-affinity, human, hinge-stabilized IgG4 monoclonal antibodies, targeting LAG-3 and PD-1, respectively. We report results from a first-in-human phase-I study of fianlimab and cemiplimab safety and efficacy in various malignancies including advanced melanoma. METHODS Patients with advanced melanoma were eligible for enrollment into four cohorts: three for patients without and one for patients with previous anti–PD-1 therapy in the advanced disease setting. Patients were treated with fianlimab 1,600 mg and cemiplimab 350 mg intravenously once every 3 weeks for up to 51 weeks, with an optional additional 51 weeks if clinically indicated. The primary end point was objective response rate (ORR) per RECIST 1.1 criteria. RESULTS ORRs were 63% for patients with anti–PD-1–naïve melanoma (cohort-6; n = 40; median follow-up 20.8 months), 63% for patients with systemic treatment–naïve melanoma (cohort-15; n = 40; 11.5 months), and 56% for patients with previous neo/adjuvant treatment melanoma (cohort-16; n = 18, 9.7 months). At a median follow-up of 12.6 months for the combined cohorts (6 + 15 + 16), the ORR was 61.2% and the median progression-free survival (mPFS) 13.3 months (95% CI, 7.5 to not estimated [NE]). In patients (n = 13) with previous anti–PD-1 adjuvant therapy, ORR was 61.5% and mPFS 12 months (95% CI, 1.4 to NE). ORR in patients with previous anti–PD-1 therapy for advanced disease (n = 15) was 13.3% and mPFS 1.5 months (95% CI, 1.3 to 7.7). Treatment-emergent and treatment-related adverse events ≥grade 3 (G3) were observed in 44% and 22% of patients, respectively. Except for increased incidence of adrenal insufficiency (12%-G1-4, 4%-G3-4), no new safety signals were recorded. CONCLUSION The current results show a promising benefit-risk profile of fianlimab/cemiplimab combination for patients with advanced melanoma, including those with previous anti–PD-1 therapy in the adjuvant, but not advanced, setting.

Abstract Recurrent somatic mutations in the BRG1/BRM-associated factor (BAF) chromatin remodeling complex subunit ARID1A occur frequently in advanced urothelial, endometrial, and ovarian clear cell carcinomas, creating an alternative chromatin state that may be exploited therapeutically. The histone methyltransferase EZH2 has been previously identified as targetable vulnerability in the context of ARID1A mutations. In this study, we describe the discovery of tulmimetostat, an orally available, clinical stage EZH2 inhibitor, and it elucidates the aspects of its application potential in ARID1A mutant tumors. Tulmimetostat administration achieved efficacy in multiple ARID1A mutant bladder, ovarian, and endometrial tumor models and improved cisplatin response in chemotherapy-resistant models. Consistent with its comprehensive and durable level of target coverage, tulmimetostat demonstrated greater efficacy than other PRC2-targeted inhibitors at comparable or lower exposures in a bladder cancer xenograft mouse model. Tulmimetostat mediated extensive changes in gene expression, in addition to a profound reduction in global H3K27me3 levels in tumors. Phase I clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic data indicated that tulmimetostat exhibits durable exposure and profound target engagement. Importantly, a tulmimetostat controlled gene expression signature identified in whole blood from a cohort of 32 patients with cancer correlated with tulmimetostat exposure, representing a pharmacodynamic marker for the assessment of target coverage for PRC2-targeted agents in the clinic. Collectively, these data suggest that tulmimetostat has the potential to achieve clinical benefit in solid tumors as a monotherapy but also in combination with chemotherapeutic agents, and may be beneficial in various indications with recurrent ARID1A mutations. Significance: The EZH2 inhibitor tulmimetostat achieves comprehensive target inhibition in ARID1A mutant solid tumor models and cancer patients that can be assessed with a pharmacodynamic gene signature in peripheral blood.

2503 Background: REGN7075, a first-in-class costimulatory bispecific antibody (bsAb), aims to restore immune sensitivity in traditionally non-immunoresponsive tumors by bridging CD28+ T cells with EGFR-expressing tumor cells (unlike other bsAbs that target CD3), facilitating T-cell activation through endogenous tumor antigens. A first-in-human, open-label, Phase 1/2 study (NCT04626635) of REGN7075 (EGFR×CD28) ± cemi (anti–PD-1) in pts with advanced solid tumors was conducted, consisting of a dose escalation (Part 1) and dose expansion (Part 2) phase. This is the first report of efficacy data (Part 1) for this costimulatory bsAb EGFR×CD28 with a novel mechanism of action. Methods: In Part 1, pts with metastatic/locally advanced solid tumors who had exhausted standard treatment options received REGN7075 QW/Q3W + cemi Q3W, including a 3-week REGN7075 monotherapy QW lead-in. Primary objective: assess safety and tolerability of REGN7075 ± cemi; secondary objectives: PK characterization (REGN7075 ± cemi), preliminary efficacy (REGN7075 + cemi), and immunogenicity of REGN7075 and cemi. Biomarkers were also evaluated. Results: At Part 1 data cutoff (Oct 13, 2023), 94 pts (median age, 55.0 years; 48.9% female) were treated with REGN7075 up to the 900 mg IV dose. Most pts (65%) had microsatellite stable colorectal cancer (MSS CRC). Of the 15 pts with MSS CRC without liver metastases treated with active REGN7075 doses (≥100 mg), ORR was 20% and disease control rate was 80% (CR, n=1; PR, n=2; SD, n=9). After data cutoff, 1 additional pt with liver metastases achieved PR. No dose-limiting toxicities (DLTs) were reported; maximum tolerated dose was not reached. Most TRAEs were Grade 1–2; >95% of infusion-related reactions (IRRs) were Grade 1–2. IRRs were manageable with premedication and split/step-up dosing. One pt experienced cytokine release syndrome (CRS; Grade 1 fever). No treatment-related deaths were reported. REGN7075 concentration in serum increased more than dose-proportionally at the dose range studied (0.03–900 mg). T-cell activation-associated IFN-γ was observed with monotherapy lead-in and combination dosing. Conclusions: MSS CRC is historically unresponsive to immunotherapy. REGN7075 is one of the first immune therapies to demonstrate clinical activity in pts with MSS CRC (including a pt with liver metastases), and dose escalation was completed through 900 mg with an acceptable safety profile and no DLTs. One pt experienced Grade 1 CRS, demonstrating differentiation from CD28 superagonists and CD3-targeting bsAbs. IRRs were mitigated with premedication and split/step-up dosing. Efficacy data in non-immunoresponsive tumors, along with encouraging pharmacodynamic evidence, suggest that REGN7075 can enhance immune response and anti-tumor immunity. Initiation of dose expansion (Part 2) in select tumor cohorts with different EGFR levels is planned. Clinical trial information: NCT04626635 .

2599 Background: IK-175 is an oral, selective, small molecule Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) inhibitor. AHR is a ligand-activated transcription factor that binds kynurenine causing gene expression that promotes an immunosuppressive tumor microenvironment, possibly driving resistance to PD-1/L1 inhibitors (CPIs). Urothelial carcinoma (UC) demonstrates increased AHR signaling and nuclear protein localization as shown by gene expression analysis and tissue-based immunohistochemistry. Methods: This is a first-in-human, open-label, multicenter, study of IK-175 monotherapy and with nivolumab initially in solid tumors and for expansion in UC. Dose expansion patients received 1200mg QD of IK-175. Nivolumab was given at 480mg q4w in the combination cohorts. Both monotherapy and combination expansion arms utilized Simon 2-stage designs, and enrolled heavily pretreated UC patients who progressed ≤ 12 weeks of last dose of PD-1/L1 inhibitors (CPIs) and were enriched for nuclear AHR+ tumors by IHC. Study objectives included evaluation of safety, pharmacokinetics, pharmacodynamics, MTD, RP2D and antitumor activity (RECIST 1.1) of IK-175 as a monotherapy and in combination with nivolumab. Results: Fifty-seven UC expansion patients were evaluated for safety. Median age was 69 years (range 26-81), 52/57 (91%) patients received ≥2 lines of prior therapy including CPIs. 5/14 monotherapy and 14/43 combo had nuclear AHR+ tumors. The most common treatment-related AEs were nausea, fatigue, and diarrhea. Infrequent immune-related AEs occurred in <9% of patients and included adrenal insufficiency, proteinuria, rash, pneumonitis, and immune-related arthritis. Significant reduction in tumor target lesions (-30% to -100%) was observed in 6/46 (13%) response-evaluable UC patients (both arms). DCR was 46% and 49% for monotherapy and combination. Confirmed partial responses were observed in 1/13 (7.7%) monotherapy (DoR 22.6 months) and 2/33 (6%) in combo (DoR 4.4 and 7.3 months). Two patients in combo were treated beyond progression (for 4 and 10 months) due to investigator-assessed clinical benefit, including tumor shrinkage of target lesions. Conclusions: IK-175 showed a predictable, consistent safety profile as a monotherapy and in combination with nivolumab. Meaningful clinical benefit and objective, durable, prolonged responses were demonstrated in both monotherapy and combination arms in heavily pretreated UC patients with tumors refractory to CPI and supports further development of this asset in solid tumors. Clinical trial information: NCT04200963 .

3150 Background: Selpercatinib, a first-in-class highly selective and potent RET kinase inhibitor with CNS activity, is approved in multiple countries for the treatment of RET-activated cancers. Current indications for RET mutant disease are limited to MTC. This analysis examined if selpercatinib was effective in non-MTC, RET mutation positive tumors and whether certain RET mutations demonstrated better activity (n=23; data cut-off: 13Jan2023). Methods: The phase 1/2 LIBRETTO-001 trial (NCT03157128) enrolled pts with locally advanced/metastatic RET-altered solid tumors, including pts with RET mutations in tumors other than MTC. Mutations must be known to be activating based on activity in MTC or other published evidence. Primary endpoint was objective response rate (ORR) by independent review committee (IRC). Secondary endpoints included ORR by investigator (INV), duration of response (DoR), progression-free survival (PFS), and safety. Results: Fourteen different tumor types were identified among the 23 pts with non-MTC RET-mutated tumors. This included 8 tumors from the Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) syndrome spectrum; adrenal (pheochromocytoma; n=5), paraganglioma (n=2), neuroendocrine (n=1) (Table). Most of the mutations were located in extracellular cysteine-rich domain (CRD) and in the tyrosine kinase domain (TKD) of RET. In 23 efficacy-evaluable pts, confirmed ORR by IRC was 21.7% (5/23, 95% CI: 7.5, 43.7). ORR by IRC for pts with MEN-associated tumors (n=8) was 37.5% while five of these pts (62.5%) had stable disease lasting at least 16 weeks (SD16+). ORR by IRC for the sub-population with pheochromocytoma (n=5) was 40.0% and for pts with tumors manifesting RET extracellular cysteine mutations (n=5) was 60.0%. Of the 15 pts with non-MEN-associated tumors, 2 pts (8.7%; mutation in TKD) had a partial response (both with NSCLC adenocarcinoma, of which one had co-existent MTC). For the overall pts, the median DoR was 12.2 months (95% CI: 3.8, NE) and median PFS was 5.5 months (95% CI: 1.8, 19.4). No new safety signals were identified compared to previous reports. One grade 5 AE, general physical health deterioration, was observed and deemed by INV as not related to selpercatinib. Conclusions: This study suggests that RET-mutated, MEN-associated cancers (adrenal, paraganglioma, neuroendocrine) may benefit from selpercatinib treatment, which could be mediated through mutations in the extracellular CRD. The non-MTC RET-mutated tumor types appear not to derive benefit from selpercatinib. Clinical trial information: NCT03157128 . [Table: see text]