Abstract Background and Aims Nonalcoholic fatty liver disease and its progressive form, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), are rapidly becoming the top causes of hepatocellular carcinoma (HCC). Currently, there are no approved therapies for the treatment of NASH. DEAD‐box protein 5 (DDX5) plays important roles in different cellular processes. However, the precise role of DDX5 in NASH remains unclear. Approach and Results DDX5 expression was downregulated in patients with NASH, mouse models with diet‐induced NASH (high‐fat diet [HFD], methionine‐ and choline‐deficient diet, and choline‐deficient HFD), mouse models with NASH‐HCC (diethylnitrosamine with HFD), and palmitic acid–stimulated hepatocytes. Adeno‐associated virus–mediated DDX5 overexpression ameliorates hepatic steatosis and inflammation, whereas its deletion worsens such pathology. The untargeted metabolomics analysis was carried out to investigate the mechanism of DDX5 in NASH and NASH‐HCC, which suggested the regulatory effect of DDX5 on lipid metabolism. DDX5 inhibits mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation by recruiting the tuberous sclerosis complex (TSC)1/2 complex to mTORC1, thus improving lipid metabolism and attenuating the NACHT‐, leucine‐rich‐repeat (LRR)‐, and pyrin domain (PYD)‐containing protein 3 inflammasome activation. We further identified that the phytochemical compound hyperforcinol K directly interacted with DDX5 and prevented its ubiquitinated degradation mediated by ubiquitin ligase (E3) tripartite motif protein 5, thereby significantly reducing lipid accumulation and inflammation in a NASH mouse model. Conclusions These findings provide mechanistic insight into the role of DDX5 in mTORC1 regulation and NASH progression, as well as suggest a number of targets and a promising lead compound for therapeutic interventions against NASH.

Background and Purpose Liver fibrosis is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide but lacks any acceptable therapy. The transcription factor glioma‐associated oncogene homologue 1 (GLI1) is a potentially important therapeutic target in liver fibrosis. This study investigates the anti‐fibrotic activities and potential mechanisms of the phytochemical, physalin B. Experimental Approach Two mouse models (CCl 4 challenge and bile duct ligation) were used to assess antifibrotic effects of physalin B in vivo. Mouse primary hepatic stellate cells (pHSCs) and human HSC line LX‐2 also served as in vitro liver fibrosis models. Liver fibrogenic genes, GLI1 and GLI1 downstream genes were examined using Western blot and quantitative real‐time PCR (qRT‐PCR). GLI1 acetylation and LAP2α–HDAC1 interaction were analysed by co‐immunoprecipitation. Key Results In vivo, physalin B administration attenuated hepatic histopathological injury and collagen accumulation and decreased expression of fibrogenic genes. Physalin B dose‐dependently suppressed fibrotic marker expression in LX‐2 cells and mouse pHSCs. Mechanistic studies showed that physalin B inhibited GLI activity by non‐canonical Hedgehog signalling. Physalin B blocked formation of lamina‐associated polypeptide 2α (LAP2α)/histone deacetylase 1 (HDAC1) complexes, thus inhibiting HDAC1‐mediated GLI1 deacetylation. Physalin B up‐regulated acetylation of GLI1, down‐regulated expression of GLI1 and subsequently inhibited HSC activation. Conclusion and Implications Physalin B exerted potent antifibrotic effects in vitro and in vivo by disrupting LAP2α/HDAC1 complexes, increasing GLI1 acetylation and inactivating GLI1. This indicates that the phytochemical physalin B may be a potential therapeutic candidate for the treatment of liver fibrosis.

Hance is a vegetative food and can be used as a folk beverage or soup to clear liver toxins and prevent liver damage. However, the components and effects of

Acquired resistance represents a critical clinical challenge to molecular targeted therapies such as tyrosine kinase inhibitors (TKIs) treatment in hepatocellular carcinoma (HCC). Therefore, it is urgent to explore new mechanisms and therapeutics that can overcome or delay resistance. Here, a US Food and Drug Administration (FDA)-approved pleuromutilin antibiotic is identified that overcomes sorafenib resistance in HCC cell lines, cell line-derived xenograft (CDX) and hydrodynamic injection mouse models. It is demonstrated that lefamulin targets interleukin enhancer-binding factor 3 (ILF3) to increase the sorafenib susceptibility of HCC via impairing mitochondrial function. Mechanistically, lefamulin directly binds to the Alanine-99 site of ILF3 protein and interferes with acetyltransferase general control non-depressible 5 (GCN5) and CREB binding protein (CBP) mediated acetylation of Lysine-100 site, which disrupts the ILF3-mediated transcription of mitochondrial ribosomal protein L12 (MRPL12) and subsequent mitochondrial biogenesis. Clinical data further confirm that high ILF3 or MRPL12 expression is associated with poor survival and targeted therapy efficacy in HCC. Conclusively, this findings suggest that ILF3 is a potential therapeutic target for overcoming resistance to TKIs, and lefamulin may be a novel combination therapy strategy for HCC treatment with sorafenib and regorafenib.

Background and Purpose: Liver fibrosis is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide of which no acceptable therapy exists. Accumulating evidence supports that glioma-associated oncogene homologue 1(GLI1) is a potentially important therapeutic target for liver fibrosis. This study investigates the antifibrotic activities and potential mechanisms of Physalin B (PB), a natural Solanaceae compound. Experimental Approach: Mice subjected to CCl4 challenge and bile duct ligation were used to study the antifibrotic effects of PB in vivo. Mouse primary hepatic stellate cells (pHSCs) and human HSC line LX‐2 also served as an in vitro liver fibrosis model. Liver fibrogenic genes, GLI1 downstream genes were examined using western blot and real-time PCR analyses. GLI1 acetylation and LAP2α-HDAC1 interaction were analyzed by coimmunoprecipitation. Key Results: In animal models, PB administration attenuated hepatic histopathological injury, collagen accumulation, and reduced the expression of fibrogenic genes. PB dose‐dependently suppressed fibrotic marker expression in LX‐2 cells and mouse pHSCs. Mechanistic studies showed PB inhibited GLI activity in a non-canonical Hedgehog signaling. PB blocked lamina-associated polypeptide 2 α (LAP2α)/ histone deacetylase 1 (HDAC1) complex formation thereby inhibited HDAC1mediated GLI1 deacetylation. PB downregulated the acetylation and expression of GLI1, and subsequently inhibiting HSC activation. Conclusions and Implications: PB exerted potent antifibrotic effects in vitro and in vivo by disrupting the LAP2α/HDAC1 complex, increasing GLI1 acetylation and inactivating GLI1. This indicates that PB may be a potential therapeutic candidate for the treatment of liver fibrosis.

Hyperzrones A (