Tumor hypoxia has proven to be the major bottleneck of photodynamic therapy (PDT) to clinical transformation. Different from traditional O2 delivery approaches, here we describe an innovative binary photodynamic O2-economizer (PDOE) tactic to reverse hypoxia-driven resistance by designing a superoxide radical (O2•–) generator targeting mitochondria respiration, termed SORgenTAM. This PDOE system is able to block intracellular O2 consumption and down-regulate HIF-1α expression, which successfully rescues cancer cells from becoming hypoxic and relieves the intrinsic hypoxia burden of tumors in vivo, thereby sparing sufficient endogenous O2 for the PDT process. Photosensitization mechanism studies demonstrate that SORgenTAM has an ideal intersystem crossing rate and triplet excited state lifetime for generating O2•– through type-I photochemistry, and the generated O2•– can further trigger a biocascade to reduce the PDT's demand for O2 in an O2-recycble manner. Furthermore, SORgenTAM also serves to activate the AMPK metabolism signaling pathway to inhibit cell repair and promote cell death. Consequently, using this two-step O2-economical strategy, under relatively low light dose irradiation, excellent therapeutic responses toward hypoxic tumors are achieved. This study offers a conceptual while practical paradigm for overcoming the pitfalls of phototherapeutics.

Abstract As a novel drug development paradigm, selective activation of prodrugs provides the potential for precise tumor chemotherapy, thereby presenting an opportunity for advancing cancer treatment. The combination of photodynamic therapy (PDT) and prodrug can enhance the therapeutic efficacy while simultaneously enabling real‐time monitoring of drug distribution and release. However, the tumor hypoxia microenvironment and the frequent high‐dose administration of prodrugs significantly impede therapeutic efficacy and escalate treatment‐related risks. Herein, a tumor microenvironment‐specific release prodrug is constructed, termed NBS‐2S‐5FU. Under the influence of glutathione (GSH), NBS‐2S‐5FU undergoes activation, leading to the release of photosensitizer NBS and chemotherapeutic agent 5‐FU derivatives. Under irradiation, NBS produces sufficient superoxide radical () while 5‐FU derivatives inhibit DNA biosynthesis, thereby effectively suppressing tumor growth at low doses. Subsequent in vivo studies utilizing NBS‐2S‐5FU liposomes exhibit outstanding anti‐cancer effectiveness. This study highlights a promising direction for advancing combined prodrugs that integrate PDT and chemotherapy.

ABSTRACT Photodynamic therapy (PDT) and photothermal therapy (PTT) have emerged promising applications in both fundamental research and clinical trials. However, it remains challenging to develop ideal photosensitizers (PSs) that concurrently integrate high photostability, large near‐infrared absorptivity, and efficient therapeutic capabilities. Herein, we reported a sample engineering strategy to afford a benzene‐fused Cy5 dimer ( Cy‐D‐5 ) for synergistically boosting PDT/PTT applications. Intriguingly, Cy‐D‐5 exhibits a tendency to form both J ‐aggregates and H ‐aggregates in phosphate‐buffered saline, which show a long‐wavelength absorption band bathochromically shifted to 810 nm and a short‐wavelength absorption band hypsochromically shifted to 745 nm, respectively, when compared to its behavior in ethanol (778 nm). Density‐functional theory calculations combined with time‐resolved transient optical spectroscopy analysis reveal that the fused dimer Cy‐D‐5 exhibits a low Δ E ST (0.51 eV) and efficient non‐radiative transition rates (12.6 times greater than that of the clinically approved PS‐indocyanine green [PS‐ ICG ]). Furthermore, the Cy‐D‐5 demonstrates a higher photosensitizing ability to produce 1 O 2 , stronger photothermal conversion efficiency ( η = 64.4%), and higher photostability compared with ICG . These combined properties enable Cy‐D‐5 to achieve complete tumor ablation upon 808 nm laser irradiation, highlighting its potential as a powerful and dual‐function phototherapeutic agent. This work may offer a practical strategy for engineering other existing dyes to a red‐shifted spectral range for various phototherapy applications.