Entecavir is a potent and selective guanosine analogue with significant activity against hepatitis B virus (HBV).

All-oral combination therapy is desirable for patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection. We evaluated daclatasvir (an HCV NS5A replication complex inhibitor) plus sofosbuvir (a nucleotide analogue HCV NS5B polymerase inhibitor) in patients infected with HCV genotype 1, 2, or 3.

One year of treatment with entecavir (0.5 mg daily) in nucleoside-naive patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive or HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB) resulted in significantly improved liver histology and virological and biochemical endpoints in comparison with lamivudine. Patients who received at least 3 years of cumulative entecavir therapy in phase 3 studies and a long-term rollover study and underwent long-term liver biopsy were evaluated for improvements in histological appearance. Sixty-nine patients [50 HBeAg-positive and 19 HBeAg-negative] receiving entecavir therapy underwent long-term liver biopsy (median time of biopsy = 6 years, range = 3-7 years). Histological improvement was analyzed for 57 patients who had adequate baseline biopsy samples, baseline Knodell necroinflammatory scores ≥2, and adequate long-term biopsy samples. At the time of long-term biopsy, all patients in the cohort had a hepatitis B virus DNA level <300 copies/mL, and 86% had a normalized alanine aminotransferase level. Histological improvement (≥2-point decrease in the Knodell necroinflammatory score and no worsening of the Knodell fibrosis score) was observed in 96% of patients, and a ≥1-point improvement in the Ishak fibrosis score was found in 88% of patients, including all 10 patients with advanced fibrosis or cirrhosis at the phase 3 baseline. Conclusion: The majority of nucleoside-naive patients with CHB who were treated with entecavir in this long-term cohort achieved substantial histological improvement and regression of fibrosis or cirrhosis. (HEPATOLOGY 2010)

The standard treatment for hepatitis C virus (HCV) infection is interferon, which is administered subcutaneously and can have troublesome side effects. We evaluated sofosbuvir, an oral nucleotide inhibitor of HCV polymerase, in interferon-sparing and interferon-free regimens for the treatment of HCV infection.

There is growing evidence that the interplay of genetic susceptibility and environmental factors leads to primary biliary cirrhosis (PBC). In particular, family members of an infected individual have up to a 100-fold higher risk of developing PBC. Although concordant rates for identical twins in other autoimmune diseases range between 25% and 50%, there are no such data on PBC. Accordingly, we evaluated the concordance of PBC in a genetically defined population of twin sets and evaluated the clinical characteristics between concordant subjects.We identified 16 pairs of twins within a 1400-family cohort followed up by several centers worldwide, evaluated the diagnosis of PBC in all individuals, and determined the zygosity of sets reported as identical by the analysis of 2 highly variable HLA class II regions and 5 short tandem repeats.Eight of 16 sets of twins were monozygotic. In 5 of 8 monozygotic twin sets, both individuals had PBC (pairwise concordance rate, 0.63). Among the dizygotic twins (n = 8), no set was found to be concordant for PBC. Interestingly, the age at onset of disease was similar in 4 of 5 concordant sets of monozygotic pairs; however, there were differences in natural history and disease severity.The concordance rate of PBC in identical twins is among the highest reported in autoimmunity. However, discordant pairs were identified. The data show not only the role of genetics but also emphasize that either epigenetic factors and/or environment play a critical role.

Seventy-seven liver transplant candidates were enrolled in a multicenter study in which patients were treated with lamivudine (100 mg daily) without the adjunctive use of hepatitis B immune globulin. Treatment was begun while patients awaited liver transplantation and continued after transplantation. All were hepatitis B surface antigen (HBsAg) positive, and 61% had detectable hepatitis B e antigen (HBeAg) and HBV DNA when treatment was begun. Forty-seven underwent liver transplantation and 30 did not. Median study participation was 38 months (range, 2.7-48.5) in the transplanted patients and 26 months (range, 0.1-37) in the nontransplanted group. Twenty-five of 42 (60%) transplanted patients with 12 or more weeks of posttransplantation follow-up were HBsAg negative at the last study visit. At treatment week 156, 13 of 22 (59%) remained HBsAg negative, and all 9 reinfected patients were HBV-DNA positive before treatment. In the nontransplanted patients, HBeAg was initially detectable in 20 of 27 (74%) but this decreased to 3 of 17 (18%) after 104 weeks of treatment, and significant improvement in biochemical parameters was observed. HBV-DNA polymerase mutants were detected in 15 (21%) and 6 (20%) of the transplanted and nontransplanted patients, respectively. When compared with historical cohorts, lamivudine-treated patients appeared to have improved survival, and transplanted patients had a decrease in the rate of recurrent HBV infection. Lamivudine therapy was partially effective in preventing recurrent HBV infection when given before and after transplantation. Thus, future trials using a combination of HBIg and lamivudine are needed to assess the optimal prophylactic therapy.

Background & Aims: Prolonged lamivudine therapy is associated with treatment-resistant YMDD mutant hepatitis B virus (HBV). We evaluated the efficacy and safety of adding adefovir dipivoxil to lamivudine in 135 patients with chronic hepatitis B (CHB) and YMDD mutant HBV. Methods: Ninety-five patients with compensated CHB (group A) were randomized to adefovir 10 mg daily (n = 46) or placebo (n = 49) for 52 weeks while continuing treatment with lamivudine. Forty patients with decompensated hepatitis B or post-liver transplantation (group B) received adefovir and lamivudine. The primary end point was a decline in serum HBV DNA level to 105 copies/mL or a >2 log10 reduction from baseline at weeks 48 and 52. Results: HBV DNA response occurred in 85% of patients (39 of 46) in group A given combined therapy versus 11% (5 of 46) receiving lamivudine alone (P < 0.001), with a significant change in HBV DNA level from baseline (P < 0.001) between treatment groups (median, −4.6 vs. +0.3 log10 copies/mL, respectively). Normalization of alanine aminotransferase levels occurred in 31% of patients (14 of 45) receiving combined therapy versus 6% (3 of 48) receiving lamivudine alone (P = 0.002). Ninety-two percent of patients (36 of 39) in group B had an HBV DNA response (median change of −4.6 log10 copies/mL) and improved liver chemistries (P ≤ 0.001). Both treatment regimens were well tolerated, and renal function abnormalities were not observed in either group. Conclusions: The addition of adefovir dipivoxil to lamivudine in patients with CHB with compensated or decompensated liver disease due to YMDD mutant HBV is associated with virologic and biochemical improvement during 52 weeks of treatment and is well tolerated.

Liver Transplantation and SurgeryVolume 3, Issue 6 p. 628-637 Original ArticleFree Access Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: A report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases M R Lucey, M R Lucey Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorK A Brown, K A Brown Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorG T Everson, G T Everson Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorJ J Fung, J J Fung Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorR Gish, R Gish Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorE B Keeffe, E B Keeffe Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorN M Kneteman, N M Kneteman Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorJ R Lake, J R Lake Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorP Martin, P Martin Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorS V McDiarmid, S V McDiarmid Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorJ Rakela, J Rakela Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorM L Shiffman, M L Shiffman Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorS K So, S K So Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorR H Wiesner, R H Wiesner Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this author M R Lucey, M R Lucey Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorK A Brown, K A Brown Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorG T Everson, G T Everson Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorJ J Fung, J J Fung Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorR Gish, R Gish Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorE B Keeffe, E B Keeffe Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorN M Kneteman, N M Kneteman Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorJ R Lake, J R Lake Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorP Martin, P Martin Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorS V McDiarmid, S V McDiarmid Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorJ Rakela, J Rakela Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorM L Shiffman, M L Shiffman Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorS K So, S K So Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this authorR H Wiesner, R H Wiesner Committee for Liver and Intra-abdominal Organs, American Society of Transplant Physicians, USASearch for more papers by this author First published: 30 December 2003 https://doi.org/10.1002/lt.500030613Citations: 281AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Abstract This report summarizes a recent meeting cosponsored by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases to formulate minimal criteria by which patients with severe liver disease will be placed on the waiting list for liver transplantation. The participants agreed that only patients in immediate need of liver transplantation should be placed on the waiting list. Patients should not be placed in anticipation of some future need for such therapy. It was agreed that minimal criteria could assist but not replace the clinical judgment of the transplant professionals at individual centers. The criteria will be summarized below for adult patients with acute or chronic liver disease. The most important non- disease-specific criterion for placement on the transplant waiting list was an estimated 90% chance of surviving 1 year. This translated into a Child-Pugh score of ≥ 7 for patients with cirrhosis which places the patient in Child-Pugh class B or C. Cirrhotic patients who have experienced gastrointestinal bleeding caused by portal hypertension or a single episode of spontaneous bacterial peritonitis would meet the minimal criteria irrespective of their Child-Pugh score. There were disease-specific criteria also. These include a sole minimal criterion for patients with fulminant hepatic failure regardless of etiology of the onset of stage 2 hepatic encephalopathy. A requirement for 6 months abstinence from alcohol before placement on the transplant waiting list was considered appropriate for most patients with alcoholic liver disease. Exceptional cases could get access to the waiting list through a regional review process. Chronic cholestatic diseases present difficulties because of a different natural history than that of chronic hepatocellular diseases. The use of specific risk scores for primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis will likely replace Childs-Pugh classification as the scoring systems become refined. Minimal criteria for any patient with a primary hepatocellular cancer would admit any patient with a tumor confined to the liver irrespective of size or number of tumors, after careful investigation had failed to show spread to lymph nodes, the portal vein, or distant organs. Unusual or rare indications for liver transplantation, including Budd-Chiari syndrome, Wilson's disease, and other hereditary disorders, were also discussed. Finally, it was agreed that there should be no absolute contraindications to placement of patients on the liver transplant waiting list. These criteria should be open to regular review to accommodate advances in the field. Citing Literature Volume3, Issue6November 1997Pages 628-637 RelatedInformation

The hepatitis B virus surface antigen, key to maintaining chronic infection, is expressed from viral DNA integrated into the host chromosome.

Background & Aims: Entecavir demonstrated superior benefit to lamivudine at 48 weeks in nucleoside-naive patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B (CHB). We evaluated continued entecavir and lamivudine treatment through 96 weeks. Methods: 709 HBeAg-positive CHB patients were randomized to entecavir 0.5 mg (n = 354) or lamivudine 100 mg (n = 355) once daily. At week 52, protocol-defined virologic responders could continue blinded treatment for up to 96 weeks. Patients continuing in year 2 (entecavir, n = 243; lamivudine, n = 164) were assessed for serum hepatitis B virus (HBV) DNA, alanine aminotransferase (ALT) normalization, HBeAg seroconversion, and safety. Cumulative confirmed proportions of all treated patients who achieved these responses were also analyzed. Results: Among patients treated in year 2, 74% of entecavir-treated versus 37% of lamivudine-treated patients achieved HBV DNA <300 copies/mL by polymerase chain reaction (PCR), and 79% of entecavir-treated versus 68% of lamivudine-treated patients normalized ALT levels. Similar proportions of entecavir-treated and lamivudine-treated patients achieved HBeAg seroconversion (11% vs 12%, respectively). Higher proportions of entecavir-treated than lamivudine-treated patients achieved cumulative confirmed HBV DNA <300 copies/mL by PCR (80% vs 39%; P < .0001) and ALT normalization (87% vs 79%; P = .0056) through 96 weeks. Cumulative confirmed HBeAg seroconversion occurred in 31% of entecavir-treated versus 25% of lamivudine-treated patients (P = NS). Through 96 weeks, no patient experienced virologic breakthrough due to entecavir resistance. The safety profile was comparable in both groups. Conclusions: Entecavir treatment through 96 weeks results in continued benefit for patients with HBeAg-positive CHB. Background & Aims: Entecavir demonstrated superior benefit to lamivudine at 48 weeks in nucleoside-naive patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B (CHB). We evaluated continued entecavir and lamivudine treatment through 96 weeks. Methods: 709 HBeAg-positive CHB patients were randomized to entecavir 0.5 mg (n = 354) or lamivudine 100 mg (n = 355) once daily. At week 52, protocol-defined virologic responders could continue blinded treatment for up to 96 weeks. Patients continuing in year 2 (entecavir, n = 243; lamivudine, n = 164) were assessed for serum hepatitis B virus (HBV) DNA, alanine aminotransferase (ALT) normalization, HBeAg seroconversion, and safety. Cumulative confirmed proportions of all treated patients who achieved these responses were also analyzed. Results: Among patients treated in year 2, 74% of entecavir-treated versus 37% of lamivudine-treated patients achieved HBV DNA <300 copies/mL by polymerase chain reaction (PCR), and 79% of entecavir-treated versus 68% of lamivudine-treated patients normalized ALT levels. Similar proportions of entecavir-treated and lamivudine-treated patients achieved HBeAg seroconversion (11% vs 12%, respectively). Higher proportions of entecavir-treated than lamivudine-treated patients achieved cumulative confirmed HBV DNA <300 copies/mL by PCR (80% vs 39%; P < .0001) and ALT normalization (87% vs 79%; P = .0056) through 96 weeks. Cumulative confirmed HBeAg seroconversion occurred in 31% of entecavir-treated versus 25% of lamivudine-treated patients (P = NS). Through 96 weeks, no patient experienced virologic breakthrough due to entecavir resistance. The safety profile was comparable in both groups. Conclusions: Entecavir treatment through 96 weeks results in continued benefit for patients with HBeAg-positive CHB. See CME quiz on page 1691; See editorial on page 1718. Chronic hepatitis B (CHB) is one of the most common infectious diseases in the world, affecting approximately 400 million people.1Lai C.L. Ratziu V. Yuen M.F. Poynard T. Viral hepatitis B.Lancet. 2003; 362: 2089-2094Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (701) Google Scholar, 2Lok A.S.F. Heathcote E.J. Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: 2000—summary of a workshop.Gastroenterology. 2001; 120: 1828-1853Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (731) Google Scholar Individuals with CHB are at significantly increased risk for developing cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). Approximately 1 million deaths worldwide are caused by CHB-related liver disease each year.3Lee W.M. Hepatitis B virus infection.N Engl J Med. 1997; 337: 1733-1745Crossref PubMed Scopus (2173) Google Scholar, 4Ganem D. Prince A.M. Hepatitis B virus infection—natural history and clinical consequences.N Engl J Med. 2004; 350: 1118-1129Crossref PubMed Scopus (1929) Google Scholar Chronically infected patients with persistently high serum hepatitis B virus (HBV) DNA levels are at higher risk of progressive liver disease, cirrhosis, hepatic decompensation, HCC, and death.5Chen C.J. Yang H.I. Su J. et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA. 2006; 295: 65-73Crossref PubMed Scopus (2508) Google Scholar, 6Iloeje U.H. Yang H.I. Su J. et al.Predicting liver cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology. 2006; 130: 678-686Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1308) Google Scholar, 7Chen G. Lin W.Y. Shen F.M. et al.Viral load as a predictor of mortality from hepatocellular carcinoma and chronic liver disease in chronic hepatitis B infection.J Hepatol. 2005; 42: 173PubMed Google Scholar, 8Yu M.W. Yeh S.H. Chen P.J. et al.Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men.J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 265-272Crossref PubMed Scopus (478) Google Scholar A goal of treatment for CHB is to suppress HBV replication, thus decreasing the hepatic necroinflammatory response and arresting or reversing progression of liver disease.9Conjeevaram H.S. Lok A.S.F. Management of chronic hepatitis B.J Hepatol. 2003; 38: S90-S103Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar, 10Lok A.S.F. McMahon B.J. Chronic hepatitis B.Hepatology. 2007; 45: 507-539Crossref PubMed Scopus (2140) Google Scholar, 11Liaw Y.F. Leung N. Guan R. et al.Asian-Pacific consensus statement on the management of hepatitis B: a 2005 update.Liver Int. 2005; 25: 472-489Crossref PubMed Scopus (328) Google Scholar, 12Wright T.L. Avunduk C. Dienstag J.L. et al.Advancing patient care: integrating new data.Am J Gastroenterol. 2006; 101: S32-S39Crossref PubMed Scopus (7) Google Scholar Maintenance of virologic suppression has been associated with improved liver histology in hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive patients treated with nucleoside analogues.13Dienstag J.L. Goldin R.D. Heathcote E.J. et al.Histological outcome during long-term lamivudine therapy.Gastroenterology. 2003; 124: 105-117Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (672) Google Scholar, 14Leung N.W.Y. Lai C.L. Chang T.T. et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after 3 years of therapy.Hepatology. 2001; 33: 1527-1532Crossref PubMed Scopus (619) Google Scholar, 15Mommeja-Marin H. Mondou E. Blum M.R. et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for CHB infection: analysis and review of the literature.Hepatology. 2003; 37: 1309-1319Crossref PubMed Scopus (251) Google Scholar Liaw et al showed that long-term lamivudine therapy reduced rates of hepatic decompensation and HCC among patients with HBV-related compensated cirrhosis or advanced fibrosis who were HBeAg positive or had serum HBV DNA levels greater than 0.7 MEq/mL.16Liaw Y.F. Sung J.J.Y. Chow W.C. et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med. 2004; 351: 1521-1531Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar In that study, poorer long-term outcomes were observed in patients who had viral breakthrough and harbored HBV with emerging lamivudine resistance substitutions versus those who did not, suggesting that long-term clinical benefit is mediated by continued suppression of viral replication. Maintained normalization of alanine aminotransferase (ALT) levels has also been associated with longer survival without hepatic decompensation and decreased rates of HCC development.17Di Marco V. Lo Iacono O. Camma C. et al.The long-term course of chronic hepatitis B.Hepatology. 1999; 30: 257-264Crossref PubMed Scopus (213) Google Scholar, 18Yuen M.F. Seto W.K. Chow D.H.F. et al.Long-term beneficial outcome of Chinese asymptomatic patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B on continuous lamivudine therapy: 7-year experience.Hepatology. 2005; 42: 583AGoogle Scholar, 19Van Zonnenveld M. Honkoop P. Hansen B.E. et al.Long-term follow-up of alpha-interferon treatment of patients with chronic hepatitis B.Hepatology. 2004; 39: 804-810Crossref PubMed Scopus (301) Google Scholar Conversely, patients with persistently high HBV DNA and serum ALT levels have been shown to have higher rates of progression to cirrhosis and HCC.6Iloeje U.H. Yang H.I. Su J. et al.Predicting liver cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology. 2006; 130: 678-686Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1308) Google Scholar, 8Yu M.W. Yeh S.H. Chen P.J. et al.Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men.J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 265-272Crossref PubMed Scopus (478) Google Scholar, 20Ohata K. Hamasaki K. Toriyama K. et al.High viral load is a risk factor for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection.J Gastroenterol Hepatol. 2004; 19: 670-675Crossref PubMed Scopus (104) Google Scholar Entecavir is a potent inhibitor of HBV DNA polymerase.21Innaimo S.F. Seifer M. Bisacchi G.S. et al.Identification of BMS-200475 as a potent and selective inhibitor of hepatitis B virus.Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41: 1444-1448Crossref PubMed Google Scholar In a large randomized study of HBeAg-positive CHB (www.clinicaltrials.gov identifier: NCT00036608), entecavir demonstrated superior histologic, virologic, and biochemical responses compared with lamivudine at 48 weeks, as reported previously.22Chang T.T. Gish R.G. de Man R.A. et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2006; 354: 1001-1010Crossref PubMed Scopus (1249) Google Scholar The present analysis investigates the efficacy and cumulative safety of entecavir versus lamivudine for up to 96 weeks of blinded treatment, and through 24 weeks of off-treatment observation, in patients with HBeAg-positive CHB who had not previously received a nucleoside analogue. This study was a double-blind, double-dummy, randomized, controlled trial comparing the safety and efficacy of entecavir 0.5 mg once daily and lamivudine 100 mg once daily in patients with HBeAg-positive CHB. The study had a 52-week blinded treatment phase, followed by an extended blinded treatment phase for up to 44 additional weeks (96 weeks total). A total of 715 patients were recruited into the first year of the study between December 2001 and September 2002 from 137 centers worldwide. At the end of 52 weeks of treatment, patients either stopped therapy or continued blinded treatment according to protocol-defined patient management criteria. This design intended to test the hypothesis that finite antiviral therapy was possible when certain treatment end points were achieved. Individualized patient management criteria were based on week 48 results for HBV DNA by branched DNA (bDNA) assay and HBeAg status. The bDNA assay was used for the patient management criteria because this was the approved assay at the time of protocol development. Patients who achieved HBV DNA levels <0.7 MEq/mL (approximately 700,000 copies/mL) and loss of HBeAg were considered “responders” and were to discontinue therapy at week 52 with off-treatment follow-up for 24 weeks. Patients whose HBV DNA level was ≥0.7 MEq/mL were labeled as “nonresponders” and were also to discontinue therapy. They were offered alternative anti-HBV therapy or enrollment in an entecavir rollover protocol. Patients who achieved HBV DNA levels <0.7 MEq/mL but did not lose HBeAg were classified as “virologic responders” and were eligible to continue into year 2 to receive blinded treatment up to week 96. During the second year of treatment (weeks 52–96), virologic responders who became responders or nonresponders discontinued therapy once response or nonresponse was identified. The patient management criteria described here are distinct from the efficacy analyses described in the following text, which focus on the end points currently assessed in clinical practice. Serum HBV DNA was quantified using the Roche COBAS Amplicor Monitor PCR assay (version 2.0; lower limit of quantification, 300 copies/mL [57 IU/mL]; Pleasanton, CA) and the Quantiplex bDNA assay (lower limit of quantification, 0.7 MEq/mL; Bayer Diagnostics, formerly Chiron Diagnostics, Emeryville, CA). HBV serologies (hepatitis B surface antigen [HBsAg], hepatitis B surface antibody, HBeAg, antibody to hepatitis B e antigen [anti-HBe]) were measured using the Abbott AxSYM microparticle enzyme immunoassay (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) and DiaSorin enzyme immunoassay methods. Serum ALT level was quantified by local laboratories at each site. For virologic responders continuing in the second year of treatment (second-year treatment cohort), efficacy analyses included proportions of patients with HBV DNA levels <300 copies/mL by polymerase chain reaction (PCR), normalization of ALT levels (≤1.0 times the upper limit of normal [ULN]), and HBeAg seroconversion (loss of HBeAg and appearance of anti-HBe) at the end of dosing (up to 96 weeks). A second efficacy analysis using on-treatment data for all treated patients (entecavir, n = 354; lamivudine, n = 355) is also presented. The value of this analysis is to provide the cumulative probability of achieving a confirmed end point among patients who received entecavir or lamivudine for up to 2 years. A confirmed end point on-treatment was defined as 2 sequential measurements, or last on-treatment measurement meeting the success criteria. The cumulative confirmed results do not imply maintenance of the response at week 96 or during off-treatment follow-up. These analyses are presented for the proportion of patients with HBV DNA levels <300 copies/mL by PCR and the proportion with normalization of ALT levels. Similar analyses are provided for HBeAg seroconversion through last observation (on-treatment and 6 months post-treatment). Off-treatment efficacy was evaluated among patients who, according to protocol-defined patient management criteria, achieved a response (HBV DNA level by bDNA <0.7 MEq/mL and HBeAg loss) at week 48 or through year 2 and discontinued treatment. Efficacy analyses evaluated the proportions of patients who sustained HBV DNA levels <300 copies/mL by PCR, normalization of ALT levels, and HBeAg seroconversion at 24 weeks off-treatment among responders who met these end points at week 48 or at end of dosing during year 2. Because treatment discontinuation was based on the protocol-defined patient management criteria of HBeAg loss and HBV DNA level <0.7 MEq/mL, not all patients had achieved HBV DNA levels <300 copies/mL by PCR, normalization of ALT levels, or HBeAg seroconversion at the time of treatment discontinuation. Safety analyses included adverse events, serious adverse events, discontinuations due to adverse events, and deaths. On-treatment safety analyses included cumulative data for all 709 treated patients during dosing. On-treatment hepatic flares were defined as ALT elevations >2× baseline and >10× the ULN. Off-treatment safety analyses describe safety information for the 24-week follow-up period during which no alternative anti-HBV therapy was initiated. Off-treatment hepatic flares were defined as ALT elevations >2× reference and >10× the ULN, where the reference value was defined as the baseline or end-of-dosing ALT value, whichever was lower. A comprehensive resistance monitoring program was undertaken to monitor genotypic markers of entecavir resistance. As reported elsewhere,23Colonno R.J. Rose R.E. Baldick C.J. et al.Entecavir resistance is rare in nucleoside naïve patients.Hepatology. 2006; 44: 1656-1665Crossref PubMed Scopus (319) Google Scholar, 24Tenney D.J. Levine S.M. Rose R.E. et al.Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine.Antimicrob Agents Chermother. 2004; 48: 3498-3507Crossref PubMed Scopus (493) Google Scholar this analysis included sequencing paired baseline and on-treatment samples from all entecavir-treated patients with detectable HBV DNA (≥300 copies/mL) at week 48, week 96, or end of dosing and phenotyping all novel emerging substitutions. In addition, all patients experiencing a confirmed virologic breakthrough (≥1 log10 increase in HBV DNA level above nadir by PCR, as determined by 2 sequential measurements or last on-treatment measurement) were also phenotyped, including those with no observed genotypic changes. Confidence intervals and P values for differences in proportions are based on the normal approximation to the binomial distribution, with unpooled proportions used in the computation of the standard error of the difference. P values are based on 2-sided tests. Of the 709 patients randomized and treated in the first year of the study (entecavir, 354; lamivudine, 355), 74 entecavir-treated patients (21%) and 67 lamivudine-treated patients (19%) achieved response at week 48, discontinued therapy after week 52, and were followed for up to 24 weeks off-treatment.22Chang T.T. Gish R.G. de Man R.A. et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2006; 354: 1001-1010Crossref PubMed Scopus (1249) Google Scholar Nineteen entecavir-treated patients (5%) and 94 lamivudine-treated patients (26%) had nonresponse at week 48 and were to discontinue therapy at week 52. A total of 247 entecavir-treated patients (70%) and 165 lamivudine-treated patients (46%) achieved virologic response at week 48 and were eligible to continue blinded therapy for a second year. Of these, 243 entecavir-treated and 164 lamivudine-treated patients continued to a second year of blinded dosing (Figure 1). During the second year, fewer entecavir-treated (16) than lamivudine-treated patients (45) discontinued blinded therapy. Reasons for treatment discontinuation included lack of efficacy (entecavir, 3; lamivudine, 40), withdrawal of consent (entecavir, 7; lamivudine, 2), loss to follow-up (entecavir, 3; lamivudine, 1), noncompliance (entecavir, 1), pregnancy (entecavir, 2; lamivudine, 1), and adverse event (lamivudine, 1). The mean time on therapy was 80.8 weeks for entecavir (range, 0.1–134.4) and 67.7 weeks for lamivudine (range, 0.1–104.6 weeks), with 182 of 243 entecavir-treated patients (75%) and 86 of 164 lamivudine-treated patients (52%) remaining on therapy through week 96. The 2 treatment groups were well balanced at baseline (pretreatment) for disease and demographic characteristics, as reported previously.22Chang T.T. Gish R.G. de Man R.A. et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med. 2006; 354: 1001-1010Crossref PubMed Scopus (1249) Google Scholar Patients who continued in the second-year treatment cohort had a baseline mean HBV DNA level of 9.8 log10 copies/mL (1.2 × 109 IU/mL) and 9.4 log10 copies/mL (4.8 × 108 IU/mL) for entecavir and lamivudine, respectively. Most patients in the second-year treatment cohort demonstrated ALT levels >1× the ULN at baseline (entecavir, 95% [232/243]; lamivudine, 96% [157/164]). Figure 1 indicates cohorts assessed for efficacy end points. At week 48, 64% (156/243) of entecavir-treated and 40% (66/164) of lamivudine-treated patients had already achieved HBV DNA levels <300 copies/mL by PCR assay before continuing to a second year of therapy (Figure 2 and Table 1). At the end of the first year, 0% of entecavir-treated versus 10% of lamivudine-treated patients in the second-year treatment cohort demonstrated HBV DNA levels ≥105 copies/mL.Table 1Proportions Achieving Virologic, Biochemical, and Serologic End Points in the Second-Year Treatment CohortEnd pointEntecavir (n = 243)Lamivudine (n = 164)Virologic end point HBV DNA level <300 copies/mL (57 IU/mL) by PCR assay Week 48156 (64)66 (40) End of dosingaEnd-of-dosing HBV DNA data was not available for 24 entecavir-treated and 23 lamivudine-treated patients.180 (74)60 (37)Biochemical end point Normalization of ALT levels (≤1× ULNbALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80.) Week 48161 (66)116 (71) End of dosing193 (79)112 (68)Serologic end point HBeAg seroconversion End of dosing26 (11)20 (12)NOTE. All values are expressed as n (%). All patients in the second-year treatment cohort were HBeAg positive at week 48 (virologic responders: HBV DNA level <0.7 MEq/mL and HBeAg positive).a End-of-dosing HBV DNA data was not available for 24 entecavir-treated and 23 lamivudine-treated patients.b ALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80. Open table in a new tab NOTE. All values are expressed as n (%). All patients in the second-year treatment cohort were HBeAg positive at week 48 (virologic responders: HBV DNA level <0.7 MEq/mL and HBeAg positive). By the end of dosing during the second year, 74% (180/243) of entecavir-treated and 37% (60/164) of lamivudine-treated patients in this cohort achieved HBV DNA levels <300 copies/mL by PCR. End-of-dosing HBV DNA level was not available in 24 of 243 entecavir-treated patients and in 23 of 164 lamivudine-treated patients, and these patients were therefore considered treatment failures. Fewer entecavir-treated (2%; 6/243) than lamivudine-treated (26%; 43/164) patients demonstrated HBV DNA levels ≥105 copies/mL at the end of dosing during the second year (Figure 2). For all treated patients, the cumulative analysis showed that a higher proportion of entecavir-treated than lamivudine-treated patients achieved confirmed HBV DNA levels <300 copies/mL by PCR assay through 96 weeks of treatment (entecavir, 284/354 [80%]; lamivudine, 137/355 [39%]; P < .0001; Table 2).Table 2Cumulative Confirmed Proportions Achieving Virologic, Biochemical, and Serologic End Points Through Week 96 in All Treated PatientsEnd pointEntecavir (n = 354)Lamivudine (n = 355)Virologic end point HBV DNA level <300 copies/mL (57 IU/mL) by PCR assay, n (%)284 (80)137 (39) P value< .0001Biochemical end point Normalization of ALT levels (≤1× ULNaALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80.), n (%)307 (87)280 (79) P value.0056Serologic end points HBeAg seroconversionbThrough last observation (on-treatment and 6 months post-treatment)., n (%)110 (31)92 (26) P valueNS HBsAg lossbThrough last observation (on-treatment and 6 months post-treatment)., n (%)18 (5)10 (3) P valueNS HBsAg seroconversionbThrough last observation (on-treatment and 6 months post-treatment)., n (%)6 (2)8 (2) P valueNSa ALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80.b Through last observation (on-treatment and 6 months post-treatment). Open table in a new tab In the second-year treatment cohort, 66% (161/243) of entecavir-treated and 71% (116/164) of lamivudine-treated patients had already achieved normalization of ALT levels (ALT level ≤1× the ULN) at week 48 (Table 1). By the end of dosing during the second year, the proportion of patients achieving normalization of ALT levels increased to 79% (193/243) for entecavir-treated patients and decreased to 68% (112/164) for lamivudine-treated patients. Through 96 weeks of therapy, for all treated patients, a higher cumulative proportion of entecavir-treated (87%) than lamivudine-treated (79%) patients achieved confirmed normalization of ALT levels (P = .0056; Table 2). As defined in the study protocol, none of the virologic responders had lost HBeAg at week 48. Twenty-six of 243 (11%) entecavir-treated and 20 of 164 (12%) lamivudine-treated patients who continued in the second year of therapy seroconverted to anti-HBe by the end of dosing. Among all treated patients through 96 weeks and 6 months of post-treatment follow-up, the proportions of patients who ever achieved a confirmed HBeAg seroconversion to anti-HBe were comparable in the 2 treatment groups (entecavir, 110/354 [31%]; lamivudine, 92/355 [26%]; P = NS; Table 2). Through 96 weeks of treatment and 6 months of post-treatment follow-up, 5% (n = 18) of entecavir-treated and 3% (n = 10) of lamivudine-treated patients achieved confirmed HBsAg loss, and 2% (entecavir, n = 6; lamivudine, n = 8) of patients in both treatment groups achieved seroconversion to antibody to hepatitis B surface antigen. During the second year of therapy, an additional 37 of 243 (15%) entecavir-treated and 26 of 164 (16%) lamivudine-treated patients achieved protocol-defined response (HBeAg loss and HBV DNA level <0.7 MEq/mL). Over the course of 2 years of treatment, a total of 111 of 354 patients (31%) on entecavir (74 at week 48, plus 37 during the second year) versus a total of 93 of 355 patients (26%) on lamivudine (67 at week 48, plus 26 during the second year) became responders (Figure 1). Fewer entecavir-treated (27/354 [8%]) than lamivudine-treated (147/355 [41%]) patients were nonresponders during this 96-week period. At the end of year 1, 74 patients in the entecavir group and 67 in the lamivudine group met the protocol-defined management criteria of response (HBV DNA level <0.7 MEq/mL and HBeAg loss) and discontinued therapy. At week 48, 71 entecavir-treated patients had HBV DNA levels <300 copies/mL, 63 had normalization of ALT levels, and 70 achieved HBeAg seroconversion. These results were sustained in 37%, 79%, and 77%, respectively, at 24 weeks off-treatment (Table 3). At week 48, among lamivudine-treated patients with a protocol-defined response (HBV DNA level <0.7 MEq/mL and HBeAg loss) who discontinued therapy, 58 had HBV DNA levels <300 copies/mL, 59 had normalization of ALT levels, and 61 had achieved HBeAg seroconversion. By the end of follow-up, these responses were sustained in 34%, 64%, and 72%, respectively (Table 3).Table 3Proportions of Responders Who Sustained Virologic, Biochemical, and Serologic End Points Through 24 Weeks Off-Treatment24 weeks off-treatmentResponders (HBV DNA level <0.7 MEq/mL and loss of HBeAg) in year 1EntecavirLamivudine HBeAg seroconversion54/70 (77)44/61 (72) Normalization of ALT levels (≤1× ULN)aALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80.50/63 (79)38/59 (64) HBV DNA level <300 copies/mL by PCR assay26/71 (37)20/58 (34)Responders (HBV DNA <0.7 MEq/mL and loss of HBeAg) in year 2 HBeAg seroconversion19/26 (73)14/20 (70) Normalization of ALT levels (≤1× ULN)aALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80.23/33 (70)18/25 (72) HBV DNA level <300 copies/mL by PCR assay8/35 (23)5/20 (25)NOTE. All values are expressed as n (%).a ALT measurements were performed in local laboratories. Median ULN was 41, with a range of 15–80. Open table in a new tab NOTE. All values are expressed as n (%). Of the 243 and 164 patients treated in the second year, 37 patients in the entecavir group and 26 in the lamivudine group met the protocol-defined management criteria of response (HBV DNA level <0.7 MEq/mL and HBeAg loss) who discontinued therapy. The results for these patients at the end of follow-up can be seen in Table 3. During the second year of treatment (weeks 52–96), patients discontinued therapy once response was identified; thus, most of these individuals did not receive consolidation treatment. Among all entecavir-treated patients (n = 354), 13 patients had virologic breakthrough during the 2 years of study observation.23Colonno R.J. Rose R.E. Baldick C.J. et al.Entecavir resistance is rare in nucleoside naïve patients.Hepatology. 2006; 44: 1656-1665Crossref PubMed Scopus (319) Google Scholar Sequencing and susceptibility testing for these 13 patients showed that 1 patient had lamivudine resistance substitutions and none had entecavir resistance substitutions. None of the patients with virologic breakthrough had decreased phenotypic susceptibility at the time of breakthrough. In addition to patients with virologic breakthrough, all paired samples available from patients with HBV DNA levels ≥300 copies/mL were sequenced, which resulted in the identification of 3 additional patients with lamivudine resistance substitutions, all detectable at baseline, and 1 patient with emerging lamivudine and entecavir substitutions; none of these 4 patients had virologic breakthrough through 96 weeks of therapy. In the 1 entecavir-resistant patient, lamivudine (M204V and L180M) and entecavir (S202G) and Y54H substitutions emerged at week 84 that were not detectable at baseline.23Colonno R.J. Rose R.E. Baldick C.J. et al.Entecavir resistance is rare in nucleoside naïve patients.Hepatology. 2006; 44: 1656-1665Crossref PubMed Scopus (319) Google Scholar Mean exposure to study therapy for all treated patients was 80.8 weeks (range, 0.1–134.4 weeks) for entecavir and 67.7 weeks (range, 0.1–104.6 weeks) for lamivudine. For all 709 patients treated with entecavir or lamivudine up to 96 weeks, the frequency of on-treatment adverse events was comparable (entecavir, 87%; lamivudine, 84%). Serious adverse events on-treatment occurred in 8% of patients in both treatment groups. On-treatment adverse events attributed to study therapy and reported for ≥5% of patients in either treatment group were fatigue (entecavir, 6%; lamivudine, 5%), increased ALT levels (entecavir, 4%; lamivudine, 7%), and headache (entecavir, 10%; lamivudine, 8%). Fewer discontinuations due to adverse events occurred among entecavir-treated (n = 1) than among lamivudine-treated (n = 9) patients. Through 96 weeks, on-treatment ALT flares (ALT levels >2× baseline and >10× the ULN) were observed less frequently among entecavir-treated than among lamivudine-treated patients (entecavir, 3%; lamivudine, 7%). In the entecavir group, the majority (11/12) of ALT flares were associated with at least a 2-log10 reduction in HBV DNA by bDNA assay that was maintained for the duration of the treatment period and through the resolution of the flare. Eleven of 12 ALT flares in the entecavir group resolved within 1–7 weeks on continued treatment. The remaining patient discontinued entecavir at study week 4, and the ALT flare resolved 4 weeks later. No entecavir-treated patient experienced hepatic decompensation. In the lamivudine group, approximately one half (11/23) of the on-treatment ALT flares were associated with increasing HBV DNA levels that preceded or coincided with the flare. The majority (8/11) of these flares persisted up to treatment discontinuation, consistent with treatment failure. One lamivudine-treated patient experienced an on-treatment ALT flare complicated by hepatic decompensation and subsequently died during follow-up. This case is described in more detail in the following text. A total of 334 patients (entecavir, 183; lamivudine, 151) entered an off-treatment follow-up period. During off-treatment follow-up, the frequency of adverse events in each treatment group was comparable (entecavir, 50%; lamivudine, 56%). Serious adverse events off-treatment occurred with comparable frequency in the 2 treatment groups (entecavir, 5%; lamivudine, 7%). Fewer off-treatment ALT flares (ALT level >2× reference and >10× ULN, where the reference value was the lesser of the baseline and the end-of-dosing ALT values) occurred in entecavir-treated patients (entecavir, 2%; lamivudine, 9%). Most off-treatment ALT flares occurred in association with a return of serum HBV DNA levels toward baseline, and no off-treatment ALT flare was associated with hepatic decompensation. Six deaths (entecavir, 2; lamivudine, 4) were reported during the study; none were attributed to study medication. Two deaths occurred on-treatment, both in the lamivudine group: one patient died of sudden dyspnea at week 27, and one patient died at week 37 of an undetermined cause. Four deaths occurred during the follow-up period (lamivudine: metastatic malignancy [1], hepatorenal syndrome following an on-treatment ALT flare [1]; entecavir: HCC, diagnosed at study week 51 [1]; squamous cell carcinoma of the esophagus [1]). The current study provided controlled data documenting the efficacy of entecavir compared with lamivudine, when each was continued for up to 96 weeks. Within the second-year treatment cohort (virologic responders at week 48), response rates to entecavir continued to improve during extended treatment. The proportion of patients achieving an undetectable HBV DNA level (<300 copies/mL) increased from 64% at week 48 to 74% at the end of dosing. This 10% increment in virologic response was accompanied by a 13% incremental increase in normalization of ALT levels (79% at end of dosing) and by an additional 11% of patients experiencing HBeAg seroconversion. Among patients randomized to lamivudine, the patterns of response with extended therapy were less favorable, with only 37% reaching an undetectable level of HBV DNA and 26% of patients demonstrating HBV DNA levels ≥105 copies/mL at the end of dosing. The findings in the second-year cohort confirmed that extended treatment with entecavir provided continued viral suppression and normalization of ALT levels through 96 weeks. Continued monitoring for resistance in year 2 among those with detectable HBV DNA levels or virologic breakthrough confirmed that entecavir resistance through 96 weeks is rare. Over this 2-year experience, entecavir maintained a safety and tolerability profile that was comparable to that for lamivudine. Fewer ALT flares were observed in entecavir-treated patients both on- and off-treatment. Long-term surveillance of entecavir safety continues. Current treatment strategies for patients with HBeAg-positive CHB continue to evolve. The design of this 2-year study is of interest because it followed the existing pattern of clinical practice in which individual patients discontinue treatment after they have attained predetermined clinical end points. However, this aspect of the design also presents certain challenges. First, the specified response criteria that led to treatment discontinuation were selected more than 5 years ago and no longer reflect current practice. During the conduct of this study, the bDNA assay was replaced by PCR assays. Also, the use of HBeAg loss rather than seroconversion and the absence of a period of consolidation treatment before discontinuation were less stringent criteria than in current practice. Therefore, it is possible that the off-treatment results in this study may represent an underestimate of the durability of HBeAg seroconversion that would be observed if current criteria had been used. Still, 77% of entecavir-treated patients who achieved HBeAg seroconversion at week 52 sustained this response after 24 weeks off-treatment follow-up. These results are consistent with those reported for other treatment strategies.25Dienstag J.L. Cianciara J. Karayalcin S. et al.Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronic hepatitis B.Hepatology. 2003; 37: 748-755Crossref PubMed Scopus (212) Google Scholar, 26Chang T.T. Shiffman M.L. Tong M. et al.Durability of HBeAg seroconversion following adefovir dipivoxil treatment of chronic hepatitis B (CHB).J Hepatol. 2006; 44: S187Abstract Full Text PDF Google Scholar The study was designed to evaluate the possibility of discontinuing treatment after meeting prespecified patient management criteria at week 52; therefore, the protocol specified that responders and nonresponders should discontinue treatment at or after week 52. As a result, another challenge when interpreting the second-year results derives from the absence of a cross-sectional presentation of response rates at week 96. After week 52, it is not possible to provide an assessment in which all patients who originally started treatment are accounted for at a single time point under uniform treatment conditions. Therefore, the results from this study cannot be compared directly with other studies that evaluate continuous treatment in all patients through 2 years, regardless of clinical course. The cumulative confirmed analysis was developed as an approach that addresses the need to integrate response data across all patients who initiated treatment; however, it does not reflect the possibility of relapse after treatment discontinuation. The strength of the cumulative analysis is that it allows a clinician to assess, at the start of therapy, the probability that patients can reach a particular clinical end point while on treatment. It is complemented by analyses for the second-year treatment cohort, because these provide an assessment of the incremental benefit accrued through continued treatment for those who are eligible. These 2 analyses provide consistent results; 80% of all entecavir-treated patients achieved an undetectable HBV DNA level by the cumulative confirmed analysis, while 74% of the second-year treatment cohort achieved an undetectable HBV DNA level at week 96. Durable suppression of HBV replication to below the limit of assay detection has become a principal goal of therapy.27Sherman M. Predicting survival in hepatitis B.Gut. 2005; 54: 1521-1523Crossref PubMed Scopus (21) Google Scholar, 28Keeffe E.B. Dieterich D.T. Han S.H.B. et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States.Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 936-962Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (359) Google Scholar, 29Yuen M.F. Yuan H.J. Wong D.K.H. et al.Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications.Gut. 2005; 54: 1610-1614Crossref PubMed Scopus (316) Google Scholar Sustained suppression of HBV DNA levels is linked to improved clinical treatment outcomes,15Mommeja-Marin H. Mondou E. Blum M.R. et al.Serum HBV DNA as a marker of efficacy during therapy for CHB infection: analysis and review of the literature.Hepatology. 2003; 37: 1309-1319Crossref PubMed Scopus (251) Google Scholar and successful antiviral treatment is correlated with reduction of long-term risks of cirrhosis and HCC in patients with advanced disease.16Liaw Y.F. Sung J.J.Y. Chow W.C. et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease.N Engl J Med. 2004; 351: 1521-1531Crossref PubMed Scopus (1984) Google Scholar The recently published REVEAL studies suggest a link between rising HBV viremia and increased risk of cirrhosis and HCC among untreated patients observed in Taiwan.5Chen C.J. Yang H.I. Su J. et al.Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level.JAMA. 2006; 295: 65-73Crossref PubMed Scopus (2508) Google Scholar, 6Iloeje U.H. Yang H.I. Su J. et al.Predicting liver cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.Gastroenterology. 2006; 130: 678-686Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1308) Google Scholar It is increasingly evident that substantial proportions of patients with chronic HBV infection, including those with HBeAg-positive disease, will require long-term suppressive antiviral therapy. This approach requires agents that are highly potent against HBV and that have a high barrier to viral resistance. The data presented here for treatment with entecavir through 96 weeks provide a favorable clinical profile and suggest that this therapeutic agent represents an important advance in the management of CHB in nucleoside-naive HBeAg-positive patients. The authors thank Ricardo Tamez, MD, Daniel Tenney, PhD, Ronald Rose, PhD, Bruce Kreter, PharmD, and all of Bristol-Myers Squibb for their assistance in preparing the manuscript. Continuing Medical Education Exam 2: November 2007GastroenterologyVol. 133Issue 5Preview Full-Text PDF Hepatitis B: Explosion of New KnowledgeGastroenterologyVol. 133Issue 5PreviewAs regular readers of Gastroenterology and Clinical Gastroenterology and Hepatology appreciate, a steady flow of publications in both journals continues to expand our knowledge of the natural history and management of chronic hepatitis B virus (HBV) infection. This explosion of new knowledge is appropriate and much needed, because chronic hepatitis B is an important public health problem globally and in the United States. It is estimated that worldwide up to 400 million people have chronic HBV infection,1,2 and treatment options to control active viral replication and disease progression continue to expand. Full-Text PDF This Month in GastroenterologyGastroenterologyVol. 133Issue 5PreviewSimilar to adult gastroenterological practice, the functional gastrointestinal disorders (FGIDs) constitute a major segment of pediatric gastroenterology practice. Among pediatric FGIDs, functional abdominal pain (FAP) and irritable bowel syndrome (IBS) are the most prevalent disorders characterized by abdominal pain. In children, too, the impact of these FGIDs on quality of life is considerable, treatment options are limited, and the long-term outcome is unfavorable in an important subset. In adults, controlled studies have demonstrated that gut-directed hypnotherapy (HT) is effective in the treatment of painful FGIDs, including IBS, functional dyspepsia, and noncardiac chest pain. Full-Text PDF