Current treatment recommendations for patients with polycythemia vera call for maintaining a hematocrit of less than 45%, but this therapeutic strategy has not been tested in a randomized clinical trial.

Under the auspices of an International Working Group, seven centers submitted diagnostic and follow-up information on 1545 patients with World Health Organization-defined polycythemia vera (PV). At diagnosis, median age was 61 years (51% females); thrombocytosis and venous thrombosis were more frequent in women and arterial thrombosis and abnormal karyotype in men. Considering patients from the center with the most mature follow-up information (n=337 with 44% of patients followed to death), median survival (14.1 years) was significantly worse than that of the age- and sex-matched US population (P<0.001). In multivariable analysis, survival for the entire study cohort (n=1545) was adversely affected by older age, leukocytosis, venous thrombosis and abnormal karyotype; a prognostic model that included the first three parameters delineated risk groups with median survivals of 10.9–27.8 years (hazard ratio (HR), 10.7; 95% confidence interval (CI): 7.7–15.0). Pruritus was identified as a favorable risk factor for survival. Cumulative hazard of leukemic transformation, with death as a competing risk, was 2.3% at 10 years and 5.5% at 15 years; risk factors included older age, abnormal karyotype and leukocytes ⩾15 × 109/l. Leukemic transformation was associated with treatment exposure to pipobroman or P32/chlorambucil. We found no association between leukemic transformation and hydroxyurea or busulfan use.

Abstract Accurate prediction of thrombosis in essential thrombocythemia (ET) provides the platform for prospective studies exploring preventive measures. Current risk stratification for thrombosis in ET is 2-tiered and considers low- and high-risk categories based on the respective absence or presence of either age > 60 years or history of thrombosis. In an international study of 891 patients with World Health Organization (WHO)–defined ET, we identified additional independent risk factors including cardiovascular risk factors and JAK2V617F. Accordingly, we assigned risk scores based on multivariable analysis–derived hazard ratios (HRs) to age > 60 years (HR = 1.5; 1 point), thrombosis history (HR = 1.9; 2 points), cardiovascular risk factors (HR = 1.6; 1 point), and JAK2V617F (HR = 2.0; 2 points) and subsequently devised a 3-tiered prognostic model (low-risk = < 2 points; intermediate-risk = 2 points; and high-risk = > 2 points) using a training set of 535 patients and validated the results in the remaining cohort (n = 356; internal validation set) and in an external validation set (n = 329). Considering all 3 cohorts (n = 1220), the 3-tiered new prognostic model (low-risk n = 474 vs intermediate-risk n = 471 vs high-risk n = 275), with a respective thrombosis risk of 1.03% of patients/y versus 2.35% of patients/y versus 3.56% of patients/y, outperformed the 2-tiered (low-risk 0.95% of patients/y vs high-risk 2.86% of patients/y) conventional risk stratification in predicting future vascular events.

The WHO diagnostic criteria underscore the role of bone marrow (BM) morphology in distinguishing essential thrombocythemia (ET) from early/prefibrotic primary myelofibrosis (PMF). This study examined the clinical relevance of such a distinction.Representatives from seven international centers of excellence for myeloproliferative neoplasms convened to create a clinicopathologic database of patients previously diagnosed as having ET (N = 1,104). Study eligibility criteria included availability of treatment-naive BM specimens obtained within 1 year of diagnosis. All bone marrows subsequently underwent a central re-review.Diagnosis was confirmed as ET in 891 patients (81%) and was revised to early/prefibrotic PMF in 180 (16%); 33 patients were not evaluable. In early/prefibrotic PMF compared with ET, the 10-year survival rates (76% and 89%, respectively) and 15-year survival rates (59% and 80%, respectively), leukemic transformation rates at 10 years (5.8% and 0.7%, respectively) and 15 years (11.7% and 2.1%, respectively), and rates of progression to overt myelofibrosis at 10 years (12.3% and 0.8%, respectively) and 15 years (16.9% and 9.3%) were significantly worse. The respective death, leukemia, and overt myelofibrosis incidence rates per 100 patient-years for early/prefibrotic PMF compared with ET were 2.7% and 1.3% (relative risk [RR], 2.1; P < .001), 0.6% and 0.1% (RR, 5.2; P = .001), and 1% and 0.5% (RR, 2.0; P = .04). Multivariable analysis confirmed these findings and also identified age older than 60 years (hazard ratio [HR], 6.7), leukocyte count greater than 11 × 10(9)/L (HR, 2.01), anemia (HR, 2.95), and thrombosis history (HR, 2.81) as additional risk factors for survival. Thrombosis and JAK2V617F incidence rates were similar between the two groups. Survival in ET was similar to the sex- and age-standardized European population.This study validates the clinical relevance of strict adherence to WHO criteria in the diagnosis of ET and provides important information on survival, disease complication rates, and prognostic factors in strictly WHO-defined ET and early/prefibrotic PMF.

Abstract JAK2 617V>F mutation occurs in a homozygous state in 25% to 30% of patients with polycythemia vera (PV) and 2% to 4% with essential thrombocythemia (ET). Whether homozygosity associates with distinct clinical phenotypes is still under debate. This retrospective multicenter study considered 118 JAK2 617V>F homozygous patients (104 PV, 14 ET) whose clinical characteristics were compared with those of 587 heterozygous and 257 wild-type patients. Irrespective of their clinical diagnosis, homozygous patients were older, displayed a higher leukocyte count and hematocrit value at diagnosis, and presented larger spleen volume. Aquagenic pruritus was significantly more common among homozygous PV patients. JAK2 617V>F homozygosity associated with more frequent evolution into secondary myelofibrosis in both PV and ET. After adjustment for sex, age, leukocyte count, and previous thrombosis in a multivariate analysis, homozygous ET patients displayed a significantly higher risk of cardiovascular events (hazard ratio [HR] 3.97, 95% confidence interval [CI] 1.34–11.7; P = .013) than wild-type (HR = 1.0) or heterozygous patients (HR = 1.49). No significant association of JAK2 617V>F homozygosity with thrombosis risk was observed in PV. Finally, JAK2 617V>F homozygous patients were more likely to receive chemotherapy for control of disease. We conclude that JAK2 617V>F homozygosity identifies PV or ET patients with a more symptomatic myeloproliferative disorder and is associated with a higher risk of major cardiovascular events in patients with ET.

Progression to acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndromes (AML/MDS) is a possible evolution of polycythemia vera (PV), but whether some patients are at increased natural risk for this complication and how much the contribution of pharmacologic cytoreduction can affect the natural course of the disease remain uncertain. The European Collaboration on Low-dose Aspirin in Polycythemia Vera (ECLAP) prospective project included 1638 patients with PV. AML/MDS was diagnosed in 22 patients after a median of 2.5 years from recruitment in the study and a median of 8.4 years from the diagnosis of PV. Variables associated with progression to AML/MDS were assessed using different models of multivariate analysis. Older age was confirmed as the main independent risk factor (hazard ratio [HR], 4.30; 95% confidence interval [95% CI], 1.16-15.94; P = .0294), whereas overall disease duration failed to reach statistical significance (more than 10 years: HR, 1.91; 95% CI, 0.64-5.69; P = .2466). Exposure to P32, busulphan, and pipobroman (HR, 5.46; 95% CI, 1.84-16.25; P = .0023), but not to hydroxyurea (HU) alone (HR, 0.86; 95% CI, 0.26-2.88; P = .8021), had an independent role in producing an excess risk for progression to AML/MDS compared with treatment with phlebotomy or interferon.

Abstract In an international collaborative study, a central histologic review identified 891 patients with essential thrombocythemia, strictly defined by World Health Organization criteria. After a median follow-up of 6.2 years, 109 (12%) patients experienced arterial (n = 79) or venous (n = 37) thrombosis. In multivariable analysis, predictors of arterial thrombosis included age more than 60 years (P = .03; hazard ratio [HR] = 1.7), thrombosis history (P = .003; HR = 2.1), cardiovascular risk factors including tobacco use, hypertension, or diabetes mellitus (P = .007; HR = 1.9), leukocytosis (> 11 × 109/L; P = .04; HR = 1.7), and presence of JAK2V617F (P = .009; HR = 2.6). In contrast, only male gender predicted venous thrombosis. Platelet count more than 1000 × 109/L was associated with a lower risk of arterial thrombosis (P = .007; HR = 0.4). These associations, except the one with leukocytosis, remained significant (or near significant) when analysis was restricted to JAK2V617F-positive cases. The current study clarifies the contribution of specific disease and host characteristics to the risk of arterial versus venous thrombosis in essential thrombocythemia.

Abstract Patients with essential thrombocythemia (ET) are treated with once‐daily low‐dose aspirin to prevent thrombosis, but their accelerated platelet turnover shortens the antiplatelet effect. The short‐term Aspirin Regimens in EsSential Thrombocythemia trial showed that twice‐daily aspirin dosing restores persistent platelet thromboxane (TX) inhibition. However, the long‐term pharmacodynamic efficacy, safety and tolerability of twice‐daily aspirin remain untested. We performed a multicenter, randomized, open‐label, blinded‐endpoint, phase‐2 trial in which 242 patients with ET were randomized to 100 mg aspirin twice‐ or once‐daily and followed for 20 months. The primary endpoint was the persistence of low serum TXB 2 , a surrogate biomarker of antithrombotic efficacy. Secondary endpoints were major and clinically relevant non‐major bleedings, serious vascular events, symptom burden assessed by validated questionnaires, and in vivo platelet activation. Serum TXB 2 was consistently lower in the twice‐daily versus once‐daily regimen on 10 study visits over 20 months: median 3.9 ng/mL versus 19.2 ng/mL, respectively; p < .001; 80% median reduction; 95% CI, 74%–85%. No major bleeding occurred. Clinically relevant non‐major bleedings were non‐significantly higher (6.6% vs. 1.7%), and major thromboses lower (0.8% vs. 2.5%) in the twice‐daily versus once‐daily group. Patients on the twice‐daily regimen had significantly lower frequencies of disease‐specific symptoms and severe hand and foot microvascular pain. Upper gastrointestinal pain was comparable in the two arms. In vivo platelet activation was significantly reduced by the twice‐daily regimen. In patients with ET, twice‐daily was persistently superior to once‐daily low‐dose aspirin in suppressing thromboxane biosynthesis and reducing symptom burden, with no detectable excess of bleeding and gastrointestinal discomfort.

Early childhood is an individual who is undergoing a rapid development process, so preschool children need optimization of gross motor development by using rhythmic gymnastics. This study aims to improve the gross motor skills of children aged 4-6 years at RA Al-Junaidiah. The problem in this study is to see how effective rhythmic gymnastics is on the gross motor development of children aged 4-6 years at RA Al-Junaidiah. The data collection technique in this study used the Participation Action Research (PAR) method. Based on the results of the study, it can be seen that rhythmic gymnastics can improve children's gross motor skills at RA Al-Junaidiah. Thus the conclusion of this study is that there is a significant effect of rhythmic gymnastics on children's gross motor development at RA Al-Junaidiah.