In risk evaluation, the effect of mixtures of environmental chemicals on a common adverse outcome is of interest. However, due to the high dimensionality and inherent correlations among chemicals that occur together, the traditional methods (e.g. ordinary or logistic regression) suffer from collinearity and variance inflation, and shrinkage methods have limitations in selecting among correlated components. We propose a weighted quantile sum (WQS) approach to estimating a body burden index, which identifies “bad actors” in a set of highly correlated environmental chemicals. We evaluate and characterize the accuracy of WQS regression in variable selection through extensive simulation studies through sensitivity and specificity (i.e., ability of the WQS method to select the bad actors correctly and not incorrect ones). We demonstrate the improvement in accuracy this method provides over traditional ordinary regression and shrinkage methods (lasso, adaptive lasso, and elastic net). Results from simulations demonstrate that WQS regression is accurate under some environmentally relevant conditions, but its accuracy decreases for a fixed correlation pattern as the association with a response variable diminishes. Nonzero weights (i.e., weights exceeding a selection threshold parameter) may be used to identify bad actors; however, components within a cluster of highly correlated active components tend to have lower weights, with the sum of their weights representative of the set. Supplementary materials accompanying this paper appear on-line.

SummaryHumans are exposed to a large number of environmental chemicals: Some of these may be toxic, and many others have unknown or poorly characterized health effects. There is intense interest in determining the impact of exposure to environmental chemical mixtures on human health. As the study of mixtures continues to evolve in the field of environmental epidemiology, it is imperative that we understand the methodologic challenges of this research and the types of questions we can address using epidemiological data. In this article, we summarize some of the unique challenges in exposure assessment, statistical methods, and methodology that epidemiologists face in addressing chemical mixtures. We propose three broad questions that epidemiological studies can address: a) What are the potential health impacts of individual chemical agents? b) What is the interaction among agents? And c) what are the health effects of cumulative exposure to multiple agents? As the field of mixtures research grows, we can use these three questions as a basis for defining our research questions and for developing methods that will help us better understand the effect of chemical exposures on human disease and well-being.

Management of hyperglycemia in hospitalized patients has a significant bearing on outcome, in terms of both morbidity and mortality. However, there are few national assessments of diabetes care during hospitalization which could serve as a baseline for change. This analysis of a large clinical database (74 million unique encounters corresponding to 17 million unique patients) was undertaken to provide such an assessment and to find future directions which might lead to improvements in patient safety. Almost 70,000 inpatient diabetes encounters were identified with sufficient detail for analysis. Multivariable logistic regression was used to fit the relationship between the measurement of HbA1c and early readmission while controlling for covariates such as demographics, severity and type of the disease, and type of admission. Results show that the measurement of HbA1c was performed infrequently (18.4%) in the inpatient setting. The statistical model suggests that the relationship between the probability of readmission and the HbA1c measurement depends on the primary diagnosis. The data suggest further that the greater attention to diabetes reflected in HbA1c determination may improve patient outcomes and lower cost of inpatient care.

To determine whether high rates of ineffective triggering within the first 24 hrs of mechanical ventilation (MV) are associated with longer MV duration and shorter ventilator-free survival (VFS).Prospective cohort study.Medical intensive care unit (ICU) at an academic medical center.Sixty patients requiring invasive MV.None.Patients had pressure-time and flow-time waveforms recorded for 10 mins within the first 24 hrs of MV initiation. Ineffective triggering index (ITI) was calculated by dividing the number of ineffectively triggered breaths by the total number of breaths (triggered and ineffectively triggered). A priori, patients were classified into ITI >or=10% or ITI <10%. Patient demographics, MV reason, codiagnosis of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), sedation levels, and ventilator parameters were recorded.Sixteen of 60 patients had ITI >or=10%. The two groups had similar characteristics, including COPD frequency and ventilation parameters, except that patients with ITI >or=10% were more likely to have pressured triggered breaths (56% vs. 16%, p = .003) and had a higher intrinsic respiratory rate (22 breaths/min vs. 18, p = .03), but the set ventilator rate was the same in both groups (9 breaths/min vs. 9, p = .78). Multivariable analyses adjusting for pressure triggering also demonstrated that ITI >or=10% was an independent predictor of longer MV duration (10 days vs. 4, p = .0004) and shorter VFS (14 days vs. 21, p = .03). Patients with ITI >or=10% had a longer ICU length of stay (8 days vs. 4, p = .01) and hospital length of stay (21 days vs. 8, p = .03). Mortality was the same in the two groups, but patients with ITI >or=10% were less likely to be discharged home (44% vs. 73%, p = .04).Ineffective triggering is a common problem early in the course of MV and is associated with increased morbidity, including longer MV duration, shorter VFS, longer length of stay, and lower likelihood of home discharge.

Summary:Quantifying the impact of exposure to environmental chemical mixtures is important for identifying risk factors for diseases and developing more targeted public health interventions. The National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS) held a workshop in July 2015 to address the need to develop novel statistical approaches for multi-pollutant epidemiology studies. The primary objective of the workshop was to identify and compare different statistical approaches and methods for analyzing complex chemical mixtures data in both simulated and real-world data sets. At the workshop, participants compared approaches and results and speculated as to why they may have differed. Several themes emerged: a) no one statistical approach appeared to outperform the others, b) many methods included some form of variable reduction or summation of the data before statistical analysis, c) the statistical approach should be selected based upon a specific hypothesis or scientific question, and d) related mixtures data should be shared among researchers to more comprehensively and accurately address methodological questions and statistical approaches. Future efforts should continue to design and optimize statistical approaches to address questions about chemical mixtures in epidemiological studies.

In evaluation of cancer risk related to environmental chemical exposures, the effect of many chemicals on disease is ultimately of interest. However, because of potentially strong correlations among chemicals that occur together, traditional regression methods suffer from collinearity effects, including regression coefficient sign reversal and variance inflation. In addition, penalized regression methods designed to remediate collinearity may have limitations in selecting the truly bad actors among many correlated components. The recently proposed method of weighted quantile sum (WQS) regression attempts to overcome these problems by estimating a body burden index, which identifies important chemicals in a mixture of correlated environmental chemicals. Our focus was on assessing through simulation studies the accuracy of WQS regression in detecting subsets of chemicals associated with health outcomes (binary and continuous) in site-specific analyses and in non-site-specific analyses. We also evaluated the performance of the penalized regression methods of lasso, adaptive lasso, and elastic net in correctly classifying chemicals as bad actors or unrelated to the outcome. We based the simulation study on data from the National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Program (NCI-SEER) case-control study of non-Hodgkin lymphoma (NHL) to achieve realistic exposure situations. Our results showed that WQS regression had good sensitivity and specificity across a variety of conditions considered in this study. The shrinkage methods had a tendency to incorrectly identify a large number of components, especially in the case of strong association with the outcome.

Early life phthalates exposure has been associated with adverse respiratory outcomes. However, evidence linking prenatal phthalates exposure and childhood lung function has been inconclusive. Additionally, few studies have examined phthalates exposure as a mixture and explored sexually dimorphic associations. We aimed to investigate sex-specific associations of prenatal phthalates mixtures with childhood lung function using the PROGRESS cohort in Mexico (N = 476). Prenatal phthalate concentrations were measured in maternal urine collected during the 2

Alterations to the gut microbiome and exposure to metals during pregnancy have been suggested to impact inflammatory bowel disease. Nonetheless, how prenatal exposure to metals eventually results in long-term effects on the gut microbiome, leading to subclinical intestinal inflammation, particularly during late childhood, has not been studied. It is also unknown whether such an interactive effect drives a specific subgroup of children toward elevated susceptibility to intestinal inflammation. We used an amalgamation of machine-learning techniques with a regression-based framework to explore if children with distinct sets of gut microbes and certain patterns of exposure to metals during pregnancy (metal–microbial clique signature) had a higher likelihood of intestinal inflammation, measured based on fecal calprotectin (FC) in late childhood. We obtained samples from a well-characterized longitudinal birth cohort from Mexico City (n = 108), Mexico. In the second and third trimesters of pregnancy, 11 metals were measured in whole blood. Gut microbial abundances and FC were measured in stool samples from children 9–11 years of age. Elevated FC was defined as having FC above 100 μg/g of stool. We identified subgroups of children in whom microbial and metal–microbial clique signatures were associated with elevated FC (false discovery rate (FDR) < 0.05). In particular, we found two metal–microbial clique signatures significantly associated with elevated FC: (1) low cesium (Cs) and copper (Cu) in the third trimester and low relative abundance of Eubacterium ventriosum (OR [95%CI]: 10.27 [3.57,29.52], FDR < 0.001) and (2) low Cu in the third trimester and high relative abundances of Roseburia inulinivorans and Ruminococcus torques (OR [95%CI]: 7.21 [1.81,28.77], FDR < 0.05). This exploratory study demonstrates that children with specific gut microbes and specific exposure patterns to metals during pregnancy may have higher fecal calprotectin levels in late childhood, denoting an elevated risk of intestinal inflammation.