Summary

Background

 Belantamab mafodotin (GSK2857916), an immunoconjugate targeting B-cell maturation antigen, showed single-agent activity in the phase 1 DREAMM-1 study in heavily pre-treated patients with relapsed or refractory multiple myeloma. We further investigated the safety and activity of belantamab mafodotin in the DREAMM-2 study. 

Methods

 DREAMM-2 is an open-label, two-arm, phase 2 study done at 58 multiple myeloma specialty centres in eight countries. Patients (aged ≥18 years) with relapsed or refractory multiple myeloma with disease progression after three or more lines of therapy and who were refractory to immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors, and refractory or intolerant (or both) to an anti-CD38 monoclonal antibody with an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0–2 were recruited, centrally randomly assigned (1:1) with permuted blocks (block size 4), and stratified by previous lines of therapy (≤4 vs >4) and cytogenetic features to receive 2·5 mg/kg or 3·4 mg/kg belantamab mafodotin via intravenous infusion every 3 weeks on day 1 of each cycle until disease progression or unacceptable toxicity. The intention-to-treat population comprised all randomised patients, regardless of treatment administration. The safety population comprised all patients who received at least one dose of belantamab mafodotin. The primary outcome was the proportion of randomly assigned patients in the intention-to-treat population who achieved an overall response, as assessed by an independent review committee. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT03525678, and is ongoing. 

Findings

 Between June 18, 2018, and Jan 2, 2019, 293 patients were screened and 196 were included in the intention-to-treat population (97 in the 2·5 mg/kg cohort and 99 in the 3·4 mg/kg cohort). As of June 21, 2019 (the primary analysis data cutoff date), 30 (31%; 97·5% CI 20·8–42·6) of 97 patients in the 2·5 mg/kg cohort and 34 (34%; 23·9–46·0) of 99 patients in the 3·4 mg/kg cohort achieved an overall response. The most common grade 3–4 adverse events in the safety population were keratopathy (in 26 [27%] of 95 patients in the 2·5 mg/kg cohort and 21 [21%] of 99 patients in the 3·4 mg/kg cohort), thrombocytopenia (19 [20%] and 33 [33%]), and anaemia (19 [20%] and 25 [25%]); 38 (40%) of 95 patients in the 2·5 mg/kg cohort and 47 (47%) of 99 in the 3·4 mg/kg cohort reported serious adverse events. Two deaths were potentially treatment related (one case of sepsis in the 2·5 mg/kg cohort and one case of haemophagocytic lymphohistiocytosis in the 3·4 mg/kg cohort). 

Interpretation

 Single-agent belantamab mafodotin shows anti-myeloma activity with a manageable safety profile in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. 

Funding

 GlaxoSmithKline.

Key Points No new safety signals were observed with daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone, except for increased neutropenia. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone induced rapid, deep, and durable responses in heavily treated patients with multiple myeloma.

We present a phase I/II first-in-human trial evaluating the safety and efficacy of 50 mg and 200 mg doses of linvoseltamab, a B-cell maturation antigen × CD3 bispecific antibody in relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM).

e23185 Background: Linvoseltamab, a B-cell maturation antigen × CD3 bispecific antibody, is being evaluated in LINKER-MM1, a Phase 1/2 study in patients with RRMM (NCT03761108). Early results over 36 weeks of treatment showed promising efficacy and a generally manageable safety profile (Jagannath et al., ASH 2023), and improvement or stability in patient-reported outcomes (PROs) including pain and fatigue (Hoffman et al., ASH 2023). We now report PRO data over a treatment period of 76 weeks. Methods: We evaluated patients in LINKER-MM1 who received the 5-25-200 mg dosing regimen in Phases 1 and 2 (n = 117). Patients ≥18 years old with triple-class exposed RRMM were administered linvoseltamab at Weeks 1 (5 mg), 2 (25 mg), and 3 (200 mg), followed by 200 mg once weekly through Weeks 14 (Phase 2) or 16 (Phase 1), then every 2 weeks until progression. Patients with a very good partial response by Week 24 in Phase 2 transitioned to dosing every 4 weeks. The EORTC QLQ-C30 was administered at baseline, Week 4, and then every 4 weeks. Least squares (LS) mean change from baseline and 95% confidence interval (CI) were estimated at each timepoint and overall on all scales using a mixed effects model for repeated measures. A 10-point change from baseline was considered clinically meaningful. Results were stratified by objective response status (at least partial response). No adjustment for multiplicity was performed; statistical significance is nominal, with LS mean change from baseline considered statistically significant if 95% CI did not cross 0. Results: PRO completion rates were generally ≥80% through Week 44 and dropped slightly after Week 44. LS mean change showed improvement in Global Health Status/QoL at Week 12, reaching the clinically meaningful threshold at Week 44; clinically meaningful improvements were observed on role and social functioning scales at Weeks 24 and 28, respectively. Pain and fatigue significantly improved and reached the clinically meaningful threshold at Weeks 20 and 44, respectively; the clinically meaningful improvement in pain was generally maintained through Week 76. Overall LS mean change in pain was clinically meaningful (-10.2; 95% CI -13.7, -6.7). Among treatment responders, statistically significant improvements were observed on all scales, including clinically meaningful improvement in pain (-11.2; 95% CI -14.7, -7.6). Non-responders had statistically significant worsening in fatigue (9.9; 95% CI 0.8, 19.1); overall change from baseline was not significant on other scales. Conclusions: Over 76 weeks of treatment, improvements in measures of HRQoL including pain and fatigue were reported in patients with triple-class exposed RRMM receiving linvoseltamab; responders showed significant improvements on all scales. These PRO results support a favorable benefit–risk profile of linvoseltamab. Clinical trial information: NCT03761108 .