Abstract Early detection of infectious diseases is crucial for reducing transmission and facilitating early intervention. In this study, we built a real-time smartwatch-based alerting system that detects aberrant physiological and activity signals (heart rates and steps) associated with the onset of early infection and implemented this system in a prospective study. In a cohort of 3,318 participants, of whom 84 were infected with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), this system generated alerts for pre-symptomatic and asymptomatic SARS-CoV-2 infection in 67 (80%) of the infected individuals. Pre-symptomatic signals were observed at a median of 3 days before symptom onset. Examination of detailed survey responses provided by the participants revealed that other respiratory infections as well as events not associated with infection, such as stress, alcohol consumption and travel, could also trigger alerts, albeit at a much lower mean frequency (1.15 alert days per person compared to 3.42 alert days per person for coronavirus disease 2019 cases). Thus, analysis of smartwatch signals by an online detection algorithm provides advance warning of SARS-CoV-2 infection in a high percentage of cases. This study shows that a real-time alerting system can be used for early detection of infection and other stressors and employed on an open-source platform that is scalable to millions of users.

Strains of enterohemorrhagic Escherichia coli (EHEC) are a group of Shiga toxin-producing food-borne pathogens that cause severe hemorrhagic colitis and can lead to hemolytic-uremic syndrome (HUS), a life-threatening condition that principally affects children and for which there is no effective treatment. We used a germfree mouse model of renal and enteric disease due to EHEC to determine if probiotic Lactobacillus reuteri ATCC PTA 6475 is effective in suppressing disease symptoms caused by EHEC. When germfree Swiss Webster mice are monocolonized with EHEC, they develop disease characterized by weight loss, cecal luminal fluid accumulation, and renal tubular necrosis. When L. reuteri was administered 1 day prior to EHEC challenge and every other day thereafter, EHEC colonization was suppressed and mice were significantly protected from the manifestations of disease. Protection from disease did not require the induction of the antimicrobial compound reuterin in L. reuteri prior to treatment. The twice-daily administration of L. reuteri appeared more effective than every-other-day administration. These data indicated that L. reuteri partially protects mice from disease manifestations of EHEC.

Guanylate-binding protein 1 (GBP1) is a large GTPase of the dynamin superfamily involved in the regulation of membrane, cytoskeleton, and cell cycle progression dynamics. In many cell types, such as endothelial cells and monocytes, GBP1 expression is strongly provoked by interferon  (IFN) and acts to restrain cellular proliferation in inflammatory contexts. In immunity, GBP1 activity is crucial for the maturation of autophagosomes infected by intracellular pathogens and the cellular response to pathogen-associated molecular patterns. In chronic inflammation, GBP1 activity inhibits endothelial cell proliferation even as it protects from IFN-induced apoptosis. A similar inhibition of proliferation has also been found in some tumor models, such as colorectal or prostate carcinoma mouse models. However, this activity appears to be context-dependent, as in other cancers, such as oral squamous cell carcinoma and ovarian cancer, GBP1 activity appears to anchor a complex, taxane chemotherapy resistance profile where its expression levels correlate with worsened prognosis in patients. This discrepancy in GBP1 function may be resolved by GBP1’s involvement in the induction of a cellular senescence phenotype, wherein anti-proliferative signals coincide with potent resistance to apoptosis and set the stage for dysregulated proliferative mechanisms present in growing cancers to hijack GBP1 as a pro- chemotherapy treatment resistance (TXR) and pro-survival factor even in the face of continued cytotoxic treatment. While the structure of GBP1 has been extensively characterized, its roles in inflammation, TXR, senescence, and other biological functions remain under-investigated, although initial findings suggest that GBP1 is a compelling target for therapeutic intervention in a variety of conditions ranging from chronic inflammatory disorders to cancer.

Y box binding protein 1 (YB-1) is a multifunctional protein associated with tumor progression and the emergence of treatment resistance (TR). Here, we report an azopodophyllotoxin small molecule, SU056, that potently inhibits tumor growth and progression via YB-1 inhibition. This YB-1 inhibitor inhibits cell proliferation, resistance to apoptosis in ovarian cancer (OC) cells, and arrests in the G1 phase. Inhibitor treatment leads to enrichment of proteins associated with apoptosis and RNA degradation pathways while downregulating spliceosome pathway. In vivo, SU056 independently restrains OC progression and exerts a synergistic effect with paclitaxel to further reduce disease progression with no observable liver toxicity. Moreover, in vitro mechanistic studies showed delayed disease progression via inhibition of drug efflux and multidrug resistance 1, and significantly lower neurotoxicity as compared with etoposide. These data suggest that YB-1 inhibition may be an effective strategy to reduce OC progression, antagonize TR, and decrease patient mortality.

The advent of cancer immunotherapy (CIT) and its success in treating primary and metastatic cancer may offer substantially improved outcomes for patients. Despite recent advancements, many malignancies remain resistant to CIT, among which are brain metastases, a particularly virulent disease with no apparent cure. The immunologically unique niche of the brain has prompted compelling new questions in immuno-oncology such as the effects of tissue-specific differences in immune response, heterogeneity between primary tumors and distant metastases, and the role of spatiotemporal dynamics in shaping an effective anti-tumor immune response. Current methods to examine the immunobiology of metastases in the brain are constrained by tissue processing methods that limit spatial data collection, omit dynamic information, and cannot recapitulate the heterogeneity of the tumor microenvironment. In the current review, we describe how high-resolution, live imaging tools, particularly intravital microscopy (IVM), are instrumental in answering these questions. IVM of pre-clinical cancer models enables short- and long-term observations of critical immunobiology and metastatic growth phenomena to potentially generate revolutionary insights into the spatiotemporal dynamics of brain metastasis, interactions of CIT with immune elements therein, and influence of chemo- and radiotherapy. We describe the utility of IVM to study brain metastasis in mice by tracking the migration and growth of fluorescently-labeled cells, including cancer cells and immune subsets, while monitoring the physical environment within optical windows using imaging dyes and other signal generation mechanisms to illuminate angiogenesis, hypoxia, and/or CIT drug expression within the metastatic niche. Our review summarizes the current knowledge regarding brain metastases and the immune milieu, presents the current status of CIT and its prospects in targeting brain metastases to circumvent therapeutic resistance, and proposes avenues to utilize IVM to study CIT drug delivery and therapeutic efficacy in preclinical models that will ultimately facilitate novel drug discovery and innovative combination therapies.

Intravital microscopy (IVM) and optical coherency tomography (OCT) are two powerful optical imaging tools that allow visualization of dynamic biological activities in living subjects with subcellular resolutions. Recent advances in labeling and label-free techniques empower IVM and OCT for a wide range of preclinical and clinical cancer imaging, providing profound insights into the complex physiological, cellular, and molecular behaviors of tumors. Preclinical IVM and OCT have elucidated many otherwise inscrutable aspects of cancer biology, while clinical applications of IVM and OCT are revolutionizing cancer diagnosis and therapies. We review important progress in the fields of IVM and OCT for cancer imaging in living subjects, highlighting key technological developments and their emerging applications in fundamental cancer biology research and clinical oncology investigation.

Transplant InternationalVolume 34, Issue 6 p. 1019-1031 ReviewOpen Access Early detection of SARS-CoV-2 and other infections in solid organ transplant recipients and household members using wearable devices Brendan J. Keating, Corresponding Author Brendan J. Keating [email protected] orcid.org/0000-0002-3320-3723 Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USA Correspondence Brendan J. Keating D.Phil, Division of Transplantation, Department of Surgery, University of Pennsylvania, Office 414A Stemmler Building, 3450 Hamilton Walk, Philadelphia PA, 19104, USA. Tel: +1 267-760-4507; fax: +1 215-662-2244; e-mail: [email protected]Search for more papers by this authorEyas H. Mukhtar, Eyas H. Mukhtar Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorEric D. Elftmann, Eric D. Elftmann Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorFeyisope R. Eweje, Feyisope R. Eweje Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorHui Gao, Hui Gao Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorLina I. Ibrahim, Lina I. Ibrahim Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorRanganath G. Kathawate, Ranganath G. Kathawate Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorAlexander C. Lee, Alexander C. Lee Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorEric H. Li, Eric H. Li Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorKrista A. Moore, Krista A. Moore Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorNikhil Nair, Nikhil Nair Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorVenkata Chaluvadi, Venkata Chaluvadi Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorJanaiya Reason, Janaiya Reason Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorFrancesca Zanoni, Francesca Zanoni Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USA Division of Nephrology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians & Surgeons, Columbia University, New York, NY, USASearch for more papers by this authorAlexander T. Honkala, Alexander T. Honkala Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAmein K. Al-Ali, Amein K. Al-Ali Department of Clinical Biochemistry, College of Medicine, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Dammam, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorFatima Abdullah Alrubaish, Fatima Abdullah Alrubaish Department of Internal Medicine, King Fahd Hospital of The University, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Alkhobar, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorMaha Ahmad Al-Mozaini, Maha Ahmad Al-Mozaini Immunocompromised Host Research, Department of Infection and Immunity, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorFahad A. Al-Muhanna, Fahad A. Al-Muhanna Department of Internal Medicine, King Fahd Hospital of The University, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Alkhobar, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorKhaldoun Al-Romaih, Khaldoun Al-Romaih National Centre of Genomic Technology, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorSamuel B. Goldfarb, Samuel B. Goldfarb Division of Pulmonary Medicine, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorRyan Kellogg, Ryan Kellogg Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorKrzysztof Kiryluk, Krzysztof Kiryluk Division of Nephrology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians & Surgeons, Columbia University, New York, NY, USASearch for more papers by this authorSarah J. Kizilbash, Sarah J. Kizilbash Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorTaisa J. Kohut, Taisa J. Kohut Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USA Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorJuhi Kumar, Juhi Kumar Weill Cornell Medical College, New York, NY, USASearch for more papers by this authorMatthew J. O'Connor, Matthew J. O'Connor Division of Pediatric Cardiology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorElizabeth B. Rand, Elizabeth B. Rand Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorRobert R. Redfield, Robert R. Redfield Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorBenjamin Rolnik, Benjamin Rolnik Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorJoseph Rossano, Joseph Rossano Division of Pediatric Cardiology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorPablo G. Sanchez, Pablo G. Sanchez Division of Lung Transplant and Lung Failure, Department of Cardiothoracic Surgery, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USASearch for more papers by this authorArash Alavi, Arash Alavi Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAmir Bahmani, Amir Bahmani Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorGireesh K. Bogu, Gireesh K. Bogu Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAndrew W. Brooks, Andrew W. Brooks Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAhmed A Metwally, Ahmed A Metwally Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorTejas Mishra, Tejas Mishra Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorStephen D. Marks, Stephen D. Marks Great Ormond Street Hospital for Children, NHS Foundation Trust London, London, UK NIHR Great Ormond Street Hospital Biomedical Research Centre, University College London, Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UKSearch for more papers by this authorRobert A. Montgomery, Robert A. Montgomery New York University Langone Transplant Institute, New York, NY, USASearch for more papers by this authorJay A. Fishman, Jay A. Fishman Transplant Infectious Disease Program, Infectious Disease Division, and Transplant Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USASearch for more papers by this authorSandra Amaral, Sandra Amaral Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorPamala A. Jacobson, Pamala A. Jacobson Department of Experimental and Clinical Pharmacology, College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorMeng Wang, Meng Wang Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorMichael P. Snyder, Michael P. Snyder Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this author Brendan J. Keating, Corresponding Author Brendan J. Keating [email protected] orcid.org/0000-0002-3320-3723 Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USA Correspondence Brendan J. Keating D.Phil, Division of Transplantation, Department of Surgery, University of Pennsylvania, Office 414A Stemmler Building, 3450 Hamilton Walk, Philadelphia PA, 19104, USA. Tel: +1 267-760-4507; fax: +1 215-662-2244; e-mail: [email protected]Search for more papers by this authorEyas H. Mukhtar, Eyas H. Mukhtar Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorEric D. Elftmann, Eric D. Elftmann Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorFeyisope R. Eweje, Feyisope R. Eweje Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorHui Gao, Hui Gao Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorLina I. Ibrahim, Lina I. Ibrahim Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorRanganath G. Kathawate, Ranganath G. Kathawate Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorAlexander C. Lee, Alexander C. Lee Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorEric H. Li, Eric H. Li Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorKrista A. Moore, Krista A. Moore Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorNikhil Nair, Nikhil Nair Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorVenkata Chaluvadi, Venkata Chaluvadi Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorJanaiya Reason, Janaiya Reason Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorFrancesca Zanoni, Francesca Zanoni Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USA Division of Nephrology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians & Surgeons, Columbia University, New York, NY, USASearch for more papers by this authorAlexander T. Honkala, Alexander T. Honkala Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAmein K. Al-Ali, Amein K. Al-Ali Department of Clinical Biochemistry, College of Medicine, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Dammam, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorFatima Abdullah Alrubaish, Fatima Abdullah Alrubaish Department of Internal Medicine, King Fahd Hospital of The University, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Alkhobar, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorMaha Ahmad Al-Mozaini, Maha Ahmad Al-Mozaini Immunocompromised Host Research, Department of Infection and Immunity, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorFahad A. Al-Muhanna, Fahad A. Al-Muhanna Department of Internal Medicine, King Fahd Hospital of The University, Imam Abdulrahman Bin Faisal University, Alkhobar, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorKhaldoun Al-Romaih, Khaldoun Al-Romaih National Centre of Genomic Technology, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi ArabiaSearch for more papers by this authorSamuel B. Goldfarb, Samuel B. Goldfarb Division of Pulmonary Medicine, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorRyan Kellogg, Ryan Kellogg Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorKrzysztof Kiryluk, Krzysztof Kiryluk Division of Nephrology, Department of Medicine, Vagelos College of Physicians & Surgeons, Columbia University, New York, NY, USASearch for more papers by this authorSarah J. Kizilbash, Sarah J. Kizilbash Department of Pediatrics, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorTaisa J. Kohut, Taisa J. Kohut Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USA Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorJuhi Kumar, Juhi Kumar Weill Cornell Medical College, New York, NY, USASearch for more papers by this authorMatthew J. O'Connor, Matthew J. O'Connor Division of Pediatric Cardiology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorElizabeth B. Rand, Elizabeth B. Rand Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorRobert R. Redfield, Robert R. Redfield Division of Transplantation, Department of Surgery, Penn Transplant Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Pennsylvania, PA, USASearch for more papers by this authorBenjamin Rolnik, Benjamin Rolnik Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorJoseph Rossano, Joseph Rossano Division of Pediatric Cardiology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorPablo G. Sanchez, Pablo G. Sanchez Division of Lung Transplant and Lung Failure, Department of Cardiothoracic Surgery, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USASearch for more papers by this authorArash Alavi, Arash Alavi Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAmir Bahmani, Amir Bahmani Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorGireesh K. Bogu, Gireesh K. Bogu Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAndrew W. Brooks, Andrew W. Brooks Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorAhmed A Metwally, Ahmed A Metwally Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorTejas Mishra, Tejas Mishra Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorStephen D. Marks, Stephen D. Marks Great Ormond Street Hospital for Children, NHS Foundation Trust London, London, UK NIHR Great Ormond Street Hospital Biomedical Research Centre, University College London, Great Ormond Street Institute of Child Health, London, UKSearch for more papers by this authorRobert A. Montgomery, Robert A. Montgomery New York University Langone Transplant Institute, New York, NY, USASearch for more papers by this authorJay A. Fishman, Jay A. Fishman Transplant Infectious Disease Program, Infectious Disease Division, and Transplant Center, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USASearch for more papers by this authorSandra Amaral, Sandra Amaral Department of Pediatrics, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA, USASearch for more papers by this authorPamala A. Jacobson, Pamala A. Jacobson Department of Experimental and Clinical Pharmacology, College of Pharmacy, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USASearch for more papers by this authorMeng Wang, Meng Wang Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this authorMichael P. Snyder, Michael P. Snyder Department of Genetics, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USASearch for more papers by this author First published: 18 March 2021 https://doi.org/10.1111/tri.13860AboutSectionsPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Summary The increasing global prevalence of SARS-CoV-2 and the resulting COVID-19 disease pandemic pose significant concerns for clinical management of solid organ transplant recipients (SOTR). Wearable devices that can measure physiologic changes in biometrics including heart rate, heart rate variability, body temperature, respiratory, activity (such as steps taken per day) and sleep patterns, and blood oxygen saturation show utility for the early detection of infection before clinical presentation of symptoms. Recent algorithms developed using preliminary wearable datasets show that SARS-CoV-2 is detectable before clinical symptoms in >80% of adults. Early detection of SARS-CoV-2, influenza, and other pathogens in SOTR, and their household members, could facilitate early interventions such as self-isolation and early clinical management of relevant infection(s). Ongoing studies testing the utility of wearable devices such as smartwatches for early detection of SARS-CoV-2 and other infections in the general population are reviewed here, along with the practical challenges to implementing these processes at scale in pediatric and adult SOTR, and their household members. The resources and logistics, including transplant-specific analyses pipelines to account for confounders such as polypharmacy and comorbidities, required in studies of pediatric and adult SOTR for the robust early detection of SARS-CoV-2, and other infections are also reviewed. Introduction Post-transplant infectious disease complications are a leading cause of mortality in solid organ transplant recipients (SOTR) [1, 2. In particular, complications of respiratory infections have been shown to have devastating consequences in SOTR, with earlier diagnosis and treatment resulting in better outcomes [3. Recent prospective multicenter studies in adult SOTR with clinically managed influenza infection showed ~66–71% of recipients required hospitalization with >30% developing pneumonia and 11–16% requiring intensive care unit (ICU) admission with mortality rates of 4–4.6% [4, 5. Notably, SOTR who received antiviral treatment within 48 hours of influenza A (H1N1) symptom presentation showed decreased rates of ICU admission (8%) compared to those who received treatment after 48 h (22%) as well as decreased incidence of hospital admission and mechanical ventilation [4. The recent COVID-19 pandemic presents increased risk of severe SARS-CoV-2 infection in the immunosuppressed SOTR. Literature reviews show 16–28% COVID-related mortality rates in SOTR [6-8, although larger studies are needed to dissect known comorbidity/risk factors. The mean incubation period of SARS-CoV-2 reported in large studies varies from 5.7 days (95% CI, 5.1–6.4) to 7.7 days (95% CI 7.02–8.53) [9, 10. This period is longer than the median incubation periods for other common respiratory viral infections: influenza B = 0.6 days (95% CI 0.5–0.6); influenza A = 1.4 days (95% CI 1.3–1.5); rhinovirus = 1.9 days (95% CI 1.4–2.4); parainfluenza = 2.6 days (95% CI 2·1–3·1), SARS-CoV-1 = 4.0 days (95% CI 3·6–4·4); respiratory syncytial virus (RSV) = 4.4 days (95% CI 3.9–4.9) and adenovirus = 5.6 days (95% CI 4·8–6·3) [11. Furthermore, a number of recent studies have shown prolonged viral shedding, and meta-analyses show that SOTRs have higher viral burdens of SARS-CoV-2 [12-14 Importantly, a number of studies have estimated that up to 50% of individuals infected with SAR-CoV-2 have asymptomatic infection courses, which significantly increases the risk of viral spread in a household or care center [15, 16. The mean serial interval, a key parameter for assessing the dynamics of a disease, has been shown to range from 3.03 to 7.6 days for SAR-CoV-2 between the initial infectious person and the person they infect, indicating that there is ample time for transmission of SARS-CoV-2 within a household, or care facility, while individuals are in pre-symptomatic or asymptomatic phases of infection [17. Sequencing of airway microbiota in pneumonia patients with COVID-19 (n = 62) and without COVID-19 (n = 125) showed COVID-19 patients had more perturbed airway microbiota with identification of other potential pathogen in 47% of cases, of which 58% were respiratory viruses. In nasopharyngeal and sputum samples from COVID-19 patients, enrichment of other putative pathogenic microbes was identified, including respiratory syncytial viruses (RSV), influenza, and other opportunistic pathogen [18. Therefore, early detection of infection and early therapeutic intervention with promising corticosteroid and antibody-based regimens may be essential to mitigating the consequences of severe COVID-19 infection in SOTR. As of January 20th, 2021, over 291 million SARS-CoV-2 viral tests were performed in the United States and ~1.361 billion worldwide [19. With an asymptomatic incubation period up to ~14 days and wide heterogeneity in clinical symptoms, early detection of SARS-CoV-2 is imperative, yet there remain major barriers to widespread and continuous testing. Most existing testing platforms are not practical to administer on a daily/weekly basis due to transmission risks and significant logistical barriers. Furthermore, the results of diagnostic tests can take several days restricting the window for early intervention, contact tracing, and impeding data-driven healthcare decisions for high-risk individuals [20. Finally, there is understandable reluctance from SOTR and their families to enter healthcare settings for routine visits due to potential nosocomial SARS-CoV-2 exposure. The lengthy asymptomatic incubation period of SARS-CoV-2 and its remarkable transmissibility, combined with a presentation altered by immunosuppression, and polypharmacy among transplant populations, reflect the urgent need for tools that can detect pre-symptomatic infection. As SARS-CoV-2 sero-prevalence rises, more SOTR and family members will become infected, and many cases may not be detected early enough for effective intervention. Wearable devices In the last decade, advances in wearable devices such as fitness tracker smartwatches allow a range of important phenotypes to be measured and offer the potential to shift clinical care from being reactive to proactive. A study conducted in June 2019 showed that ~21% of the US population have, and regularly wear, a smartwatch55, and this trend appears to be increasing as they become more affordable. Generally, an increased heart rate (HR) of 10 beats per minute in children equates to an increase of one degree centigrade from their baseline temperature [21. While activity can impact HR short-term, prolonged periods of sustained HR increase over 12–36 hours may indicate a physiological reaction to infection. With the ability to monitor physiological parameters such as HR, body temperature, oxygen saturation (SpO2), blood pressure (BP), sleep and respiratory patterns, and electro-dermal activity, commercially available wearables provide the opportunity for real-time, continuous infection monitoring to complement conventional diagnostic tests. There are many commercially available wrist watches that utilize photoplethysmography (PPG) sensors which shine light into the skin and measure the reflection back to determine blood flow and color (green light is absorbed by hemoglobin). These blood flow measurements are used to determine HR, and to estimate BP and SpO2 [22. Inflatable wrist-cuffs can measure arterial pressure to find Oscillometric BP and some wearable devices use single-lead electrocardiography (ECG) to detect heart rhythm, for example, Apple Watch. Over the past few years, wearable devices have been rigorously explored for the detection and/or monitoring of pathologies across a range of diseases, including atrial fibrillation, Parkinson's disease, convulsive seizure onset, and continuous glucose monitoring in individuals with type 2 Diabetes [23-26. A growing number of studies have shown that wearable devices are also a powerful and promising tool for infection detection. While wearable technologies have yet to be extensively used for monitoring of SOTRs, a study of 88 Australian adult CKD and kidney transplant recipients, a clinical-grade wearable device measuring peripheral body temperature with an infrared thermopile correctly identified infection in 65 patients with 80% sensitivity and 98% specificity [27. Another study found that Bluetooth-enabled devices for at-home physiological monitoring of lung transplant recipients resulted in lower incidences of hospital readmissions [28. The at-home monitoring consisted of daily updates of BP, HR, weight, blood glucose, SpO2, pulmonary function, and activity levels, which could be measured using wearable devices. The rate of hospital readmission and readmission days with home monitoring versus standard care was 56% and 46% respectively, demonstrating the potential value of consistently monitoring SOTRs with wearable devices to reduce hospitalizations. One of the first studies to report using wearables to detect SARS-CoV-2 infection via smartwatches was published recently by a number of co-authors of this manuscript. Using primarily retrospective data from ~5,300 wearable devices, a focus was placed on individuals wearing similar devices where sufficient continuous and robust measurements were available [29. The algorithms studied three parameters: increased resting HR (RHR) relative to previous "healthy day" windows; increased HR to activity (step count) ratio; and sleep measures including sleep duration and time in wake/light/deep/REM stages. Wearables data from 32 individuals pre-, peri-, and post-SARS-CoV-2 confirmed infection, identified aberrant physiological signals associated with illness using various algorithms including proof-of-concept for real-time disease detection. The study showed that it is possible to identify infection prior to symptomatic onset using just three parameters using consumer-grade wearable devices. A similar study demonstrated that combining symptom data (fatigue, breathing difficulty, fever, etc.) with wearable sensor data (resting HR, sleep, and activity) resulted in greater ability to discriminate between COVID-19 and non-COVID-19 infection compared to symptoms alone (AUC 0.80 vs. 0.71, P < 0.01) [30. The recent TemPredict study, using Oura wearable ring data from 65,000 subjects, examined 50 COVID-19 confirmed cases and showed the ability to detect early signs of fever in 93% of the cases on average 3 days before symptoms manifest

Dysregulated myeloid cell activity underlies a variety of pathologies, including immunosuppression in malignant cancers. Current treatments to alter myeloid cell behavior also alter other immune cell subpopulations and nonimmune cell types with deleterious side effects. Therefore, improved selectivity of myeloid treatment is an urgent need. To meet this need, we demonstrate a novel, targeted nanoparticle system that achieves superior myeloid selectivity both in vitro and in vivo. This system comprises: (1) granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) as a targeting ligand to promote accumulation in myeloid cells, including immunosuppressive myeloid-derived suppressor cells (MDSCs); (2) albumin nanoparticles 100-120 nm in diameter that maintain morphology and drug payload in simulated physiological conditions; and (3) a fluorophore that enables nanoparticle tracking and models a therapeutic molecule. Here, we show that this strategy achieves high myeloid uptake in mixed primary immune cells and that nanoparticles successfully infiltrate the 4T1 triple-negative breast tumor murine microenvironment, where they preferentially accumulate in myeloid cells in a mouse model. Further development will realize diagnostic myeloid cell tracking applications and therapeutic delivery of myeloid-reprogramming drugs.

Early detection of infectious disease is crucial for reducing transmission and facilitating early intervention. We built a real-time smartwatch-based alerting system for the detection of aberrant physiological and activity signals (e.g. resting heart rate, steps) associated with early infection onset at the individual level. Upon applying this system to a cohort of 3,246 participants, we found that alerts were generated for pre-symptomatic and asymptomatic COVID-19 infections in 78% of cases, and pre-symptomatic signals were observed a median of three days prior to symptom onset. Furthermore, by examining over 100,000 survey annotations, we found that other respiratory infections as well as events not associated with COVID-19 (e.g. stress, alcohol consumption, travel) could trigger alerts, albeit at a lower mean period (1.9 days) than those observed in the COVID-19 cases (4.3 days). Thus this system has potential both for advanced warning of COVID-19 as well as a general system for measuring health via detection of physiological shifts from personal baselines. The system is open-source and scalable to millions of users, offering a personal health monitoring system that can operate in real time on a global scale.