Summary

 Circulating levels of undercarboxylated and bioactive osteocalcin double during aerobic exercise at the time levels of insulin decrease. In contrast, circulating levels of osteocalcin plummet early during adulthood in mice, monkeys, and humans of both genders. Exploring these observations revealed that osteocalcin signaling in myofibers is necessary for adaptation to exercise by favoring uptake and catabolism of glucose and fatty acids, the main nutrients of myofibers. Osteocalcin signaling in myofibers also accounts for most of the exercise-induced release of interleukin-6, a myokine that promotes adaptation to exercise in part by driving the generation of bioactive osteocalcin. We further show that exogenous osteocalcin is sufficient to enhance the exercise capacity of young mice and to restore to 15-month-old mice the exercise capacity of 3-month-old mice. This study uncovers a bone-to-muscle feedforward endocrine axis that favors adaptation to exercise and can reverse the age-induced decline in exercise capacity.

The antibacterial protein hepcidin regulates the absorption, tissue distribution, and extracellular concentration of iron by suppressing ferroportin-mediated export of cellular iron. In CKD, elevated hepcidin and vitamin D deficiency are associated with anemia. Therefore, we explored a possible role for vitamin D in iron homeostasis. Treatment of cultured hepatocytes or monocytes with prohormone 25-hydroxyvitamin D or active 1,25-dihydroxyvitamin D decreased expression of hepcidin mRNA by 0.5-fold, contrasting the stimulatory effect of 25-hydroxyvitamin D or 1,25-dihydroxyvitamin D on related antibacterial proteins such as cathelicidin. Promoter-reporter and chromatin immunoprecipitation analyses indicated that direct transcriptional suppression of hepcidin gene (HAMP) expression mediated by 1,25-dihydroxyvitamin D binding to the vitamin D receptor caused the decrease in hepcidin mRNA levels. Suppression of HAMP expression was associated with a concomitant increase in expression of the cellular target for hepcidin, ferroportin protein, and decreased expression of the intracellular iron marker ferritin. In a pilot study with healthy volunteers, supplementation with a single oral dose of vitamin D (100,000 IU vitamin D2) increased serum levels of 25D-hydroxyvitamin D from 27±2 ng/ml before supplementation to 44±3 ng/ml after supplementation (P<0.001). This response was associated with a 34% decrease in circulating levels of hepcidin within 24 hours of vitamin D supplementation (P<0.05). These data show that vitamin D is a potent regulator of the hepcidin-ferroportin axis in humans and highlight a potential new strategy for the management of anemia in patients with low vitamin D and/or CKD.

Abstract Introduction Calcium load test (CLT) has been developed by Pak et al. in 1974 to better discriminate hypercalciuria. Absorptive hypercalciuria (AH) is defined by an increase of the difference between urinary calcium/creatinine ratio (ΔUCa/Cr) of more than 0.5mmol/mmol with a 4-hour (4h) calcium load test. In clinical practice and more recent studies, CLT is a 2-hour (2h) test. We hypothesized that the 4h timepoint is more efficient in AH diagnosis. Methods We report a single-center, retrospective study including all patients who underwent CLT because of hypercalciuria or hyperparathyroidism. After a 3 days low-calcium diet and a 12-hour fast, 24-hour urines were collected. Blood and urinary samples were done at arrival and after 2h and 4h of oral ingestion of one gram of calcium. AH was diagnosed by ΔUCa/Cr between baseline and 2h or 4h of more than 0.05 mmol/mmol. Results We included 328 patients. Baseline UCa/Cr ratio was 0.3 ± 0.2mmol/mmol and increased significantly after 2h and 4h (0.6 ± 0.3 and 0.8 ± 0.4mmol/mmol, p&lt;0.001). ΔUCa/Cr was significantly different between baseline and 2h or 4h (0.2 ± 0.2 versus 0.5 ± 0.4, p&lt;0.001). AH was diagnosed in 35 (10.7%) patients after 2h, 84 (25.6%) more were diagnosed at 4h (p&lt;0.001). Conclusions The 4h CLT improves the diagnosis of AH with more than fifty percent of AH diagnosed within 4h of calcium ingestion. It seems that there are AH of later diagnosis with a similar clinical and biological profile depending on enteral absorption.

IntroductionPrimary hyperoxaluria type 1 (PH1) is known for its variable clinical course, even within families; however, the extent of this heterogeneity has not been well-studied. We aimed to analyze intrafamilial clinical heterogeneity and disease course among siblings in a large cohort of familial PH1 cases.MethodsA retrospective registry study was performed using data from OxalEurope. All PH1 families with 2 or more affected siblings were included. A 6-point PH1 clinical outcome scoring system was developed to grade heterogeneity within a family. Intrafamilial clinical heterogeneity was defined as a score ≥2. Kaplan-Meier analyses were used to analyze differences in kidney survival between index cases and siblings.ResultsWe included 88 families, encompassing 193 patients with PH1. The median interquartile range (IQR) follow-up time was 7.8 (1.9–17) years. Intrafamilial clinical heterogeneity, as defined by our score, was found in 38 (43%) PH1 families. In 54% of the families, affected siblings had a better outcome than the index case. Clinically asymptomatic siblings at the time of their diagnosis had a significantly more favorable clinical outcome based on the authors' scoring system than siblings with clinical signs and index cases (P < 0.001). Kaplan-Meier analyses revealed that index cases reached kidney failure at an earlier age and earlier in follow-up compared to siblings (P < 0.001).ConclusionsIntrafamilial clinical heterogeneity was found in a substantial number of familial PH1 cases. Compared to index cases, siblings had significantly better clinical outcomes and kidney survival; thereby supporting the policy of family screening to diagnose affected siblings early to improve their prognosis.