Abstract Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the leading contributors to cancer‐related death because the immunosuppressive tumor microenvironment (TME) limits its therapeutic efficacy. Gasdermin (GSDM)‐mediated pyroptosis is a new programmed cell death that can boost antitumor immune responses. However, inducing efficient pyroptosis to reverse the immunosuppressive TME is challenging. Herein, layered double hydroxide‐coated magnesium (Zn‐LDH@Mg) implants are designed and constructed as alternating magnetic field (AMF)‐activated pyroptosis inducers to induce highly effective pyroptosis in cancer cells. The powerful eddy‐thermal effects of Zn‐LDH@Mg implants markedly amplify pyroptosis in malignant cells through the Caspase‐1/GSDMD‐dependent canonical pathway. Moreover, Mg 2+ and pyroptosis synergistically activate T cells (especially CD8 + T cells) and enhance the infiltration of immune‐supportive cells. This innovative strategy not only significantly suppresses the proliferation of the primary tumor but also stimulates the immune response to further enhance the efficacy of immune checkpoint inhibitors and impede the progression of distant tumors. This work not only emphasizes the importance of surface engineering strategies for the preparation of novel pyroptosis inducers but also highlights the effectiveness of the strategy in reversing the immunosuppressive TME to enhance immunotherapy, providing a new approach for the rational design of bioactive materials to increase the efficacy of immunotherapy.

Pyroptosis is an inflammatory form of programmed cell death associated with the immune system that can be induced by reactive oxygen species (ROS). As a therapeutic strategy with better penetration depth, sonodynamic therapy (SDT) is expected to induce pyroptosis of cancer cells and boost the immune response. However, it is still a limited problem to precisely adjust the structure of sonosensitizers to exhibit satisfactory sono-catalytic properties. Herein, fluorinated titanium oxide (TiO

Abstract Osteosarcoma (OS), a highly aggressive bone tumor, presents significant challenges in terms of effective treatment. We identified that cellular autophagy was impaired within OS by comparing clinical OS samples through bioinformatic analyses and further validated the inhibition of mitochondrial autophagy in OS at the transcriptomic level. Based on this finding, we investigated the therapeutic potential of a dual functional metal nanoplatform (MnSx) to facilitate a transition from the protective effect of low-level autophagy in OS to the killing effect of high-level autophagy in OS. MnSx facilitated intracellular H2S generation via endocytosis, leading to the S-sulfhydration of ubiquitin-specific peptidase 8 (USP8) and subsequent promotion of mitochondrial autophagy in vitro. Additionally, MnSx activated the cGAS/STING pathway, further enhancing the cellular autophagic response and accelerating tumor cell death. Moreover, it was demonstrated in vivo that MnSx, on the one hand, mediated the activation of tumor autophagy by USP8 via intracellular H2S, while Mn2+ promoted the maturation of dendritic cells, activated cytotoxic T lymphocytes and contributed to tumor eradication. Such tumor killing could be suppressed by the autophagy inhibitor chloroquine. Importantly, synergistic combination therapy with immune checkpoint inhibitors showed promise for achieving complete remission of OS. This study highlights the potential of MnSx as a dual-functional therapeutic platform for osteosarcoma treatment and offers novel directions for future research in this field.