Recent studies in multiple epithelial cancers have shown that the inhibitory receptor programmed cell death 1 (PD-1) is expressed on tumor-infiltrating lymphocytes and/or programmed death ligand 1 (PD-L1) is expressed on tumor cells, suggesting that antitumor immunity may be modulated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway. In addition, phase 1 clinical trials with monoclonal antibodies targeting PD-1 or PD-L1 have shown promising results in several human cancers. The purpose of this study was to investigate the impact of PD-L1 expression in human breast cancer specimens. We conducted an immunohistochemistry study using a tissue microarray encompassing 650 evaluable formalin-fixed breast cancer cases with detailed clinical annotation and outcomes data. PD-L1 was expressed in 152 (23.4 %) of the 650 breast cancer specimens. Expression was significantly associated with age, tumor size, AJCC primary tumor classification, tumor grade, lymph node status, absence of ER expression, and high Ki-67 expression. In univariate analysis, PD-L1 expression was associated with a significantly worse OS. In multivariate analysis, PD-L1 expression remained an independent negative prognostic factor for OS. In subset analyses, expression of PD-L1 was associated with significantly worse OS in the luminal B HER2− subtype, the luminal B HER2+ subtype, the HER2 subtype, and the basal-like subtype. This is the first study to demonstrate that PD-L1 expression is an independent negative prognostic factor in human breast cancer. This finding has important implications for the application of antibody therapies targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway in this disease.

Introduction

 We examined the recent changes in stage distribution in newly diagnosed patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) using a national database to assess the impact of recent advances in imaging modalities. 

Methods

 We searched the National Cancer Database for patients with NSCLC diagnosed between the calendar years 1998 and 2006 for which staging information was available. 

Results

 Among the 877,518 patients diagnosed with NSCLC during the study period, staging information was available for 813,302 patients (92.6%). We observed a change in stage distribution between the years 2000 and 2001, with a decrease in stage I, from 27.5 to 24.8%, and a corresponding increase in stage IV, from 35.4 to 38.8%. No significant changes in stage distribution were noted after 2002. 

Conclusion

 Our study showed a recent and significant stage migration in patients with NSCLC. It is likely that increased acceptance and widespread use of ¹⁸fluorodeoxyglucose-positron emission tomography scan and routine brain imaging could account for these changes.

OBJECTIVE: This study investigated whether cancer patients with and without major depression exhibit immune system abnormalities similar to those reported in medically healthy, depressed subjects without cancer. METHOD: The study subjects consisted of patients diagnosed with pancreatic, esophageal, or breast cancer. Other groups consisted of subjects with major depression (without cancer) and healthy comparison subjects. Subjects' diagnoses were made with the Structured Clinical Interview for DSM-III-R. Severity of depression was measured with the Hamilton Depression Rating Scale. Plasma concentrations of interleukin-6 (IL-6) and postdexamethasone cortisol were measured. RESULTS: Cancer patients with depression had markedly higher plasma concentrations of IL-6 than healthy comparison subjects and cancer patients without depression. Although significant correlations were found between Hamilton depression scale scores and plasma concentrations of postdexamethasone cortisol, no significant correlations were found between plasma IL-6 and postdexamethasone cortisol concentrations. CONCLUSIONS: Higher than normal plasma IL-6 concentrations were associated with a diagnosis of major depression in cancer patients. IL-6 may contribute to sickness behavior that has overlapping symptoms with major depression.

Early diagnosis, accurate staging, and image-guided resection of melanomas remain crucial clinical objectives for improving patient survival and treatment outcomes. Conventional techniques cannot meet this demand because of the low sensitivity, low specificity, poor spatial resolution, shallow penetration, and/or ionizing radiation. Here we overcome such limitations by combining high-resolution photoacoustic tomography (PAT) with extraordinarily optical absorbing gold nanocages (AuNCs). When bioconjugated with [Nle4,d-Phe7]-α-melanocyte-stimulating hormone, the AuNCs can serve as a novel contrast agent for in vivo molecular PAT of melanomas with both exquisite sensitivity and high specificity. The bioconjugated AuNCs enhanced contrast ∼300% more than the control, PEGylated AuNCs. The in vivo PAT quantification of the amount of AuNCs accumulated in melanomas was further validated with inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS).

To test the validity and generalizability of the Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS) prediction model for the development of primary open-angle glaucoma (POAG) in a large independent sample of untreated ocular hypertensive individuals and to develop a quantitative calculator to estimate the 5-year risk that an individual with ocular hypertension will develop POAG.A prediction model was developed from the observation group of the OHTS and then tested on the placebo group of the European Glaucoma Prevention Study (EGPS) using a z statistic to compare hazard ratios, a c statistic for discrimination, and a calibration chi2 for systematic overestimation/underestimation of predicted risk. The 2 study samples were pooled to increase precision and generalizability of a 5-year predictive model for developing POAG.The OHTS observation group (n = 819; 6.6 years' median follow-up) and EGPS placebo group (n = 500; 4.8 years' median follow-up).Data were collected on demographic characteristics, medical history, ocular examination visual fields (VFs), and optic disc photographs.Development of reproducible VF abnormality or optic disc progression as determined by masked readers and attributed to POAG by a masked end point committee.The same predictors for the development of POAG were identified independently in both the OHTS observation group and the EGPS placebo group-baseline age, intraocular pressure, central corneal thickness, vertical cup-to-disc ratio, and Humphrey VF pattern standard deviation. The pooled multivariate model for the development of POAG had good discrimination (c statistic, 0.74) and accurate estimation of POAG risk (calibration chi2, 7.05).The OHTS prediction model was validated in the EGPS placebo group. A calculator to estimate the 5-year risk of developing POAG, based on the pooled OHTS-EGPS predictive model, has high precision and will be useful for clinicians and patients in deciding the frequency of tests and examinations during follow-up and advisability of initiating preventive treatment.

T cell malignancies represent a group of hematologic cancers with high rates of relapse and mortality in patients for whom no effective targeted therapies exist. The shared expression of target antigens between chimeric antigen receptor (CAR) T cells and malignant T cells has limited the development of CAR-T because of unintended CAR-T fratricide and an inability to harvest sufficient autologous T cells. Here, we describe a fratricide-resistant "off-the-shelf" CAR-T (or UCART7) that targets CD7+ T cell malignancies and, through CRISPR/Cas9 gene editing, lacks both CD7 and T cell receptor alpha chain (TRAC) expression. UCART7 demonstrates efficacy against human T cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) cell lines and primary T-ALL in vitro and in vivo without the induction of xenogeneic GvHD. Fratricide-resistant, allo-tolerant "off-the-shelf" CAR-T represents a strategy for treatment of relapsed and refractory T-ALL and non-Hodgkin's T cell lymphoma without a requirement for autologous T cells.

Programmed death 1 (PD-1) is a co-inhibitory receptor in the CD28/CTL-4 family, and functions as a negative regulator of the immune system. Tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) in many epithelial cancers express PD-1, suggesting that antitumor immunity may be modulated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway, and promising results from two recent clinical trials with monoclonal antibodies targeting PD-1 or PD-L1 confirm the clinical relevance of this pathway in human cancer. To explore the role of PD-1(+) TIL in human breast cancer, we performed immunohistochemistry studies on a tissue microarray encompassing 660 breast cancer cases with detailed clinical annotation and outcomes data. PD-1(+) TIL were present in 104 (15.8 %) of the 660 breast cancer cases. Their presence was associated with tumor size, grade, and lymph node status, and was differentially associated with the intrinsic subtypes of breast cancer. In univariate survival analyses, the presence of PD-1(+) TIL was associated with a significantly worse overall survival (HR = 2.736, p < 0.001). In subset analyses, the presence of PD-1(+) TIL was associated with significantly worse overall survival in the luminal B HER2(-) subtype (HR = 2.678, p < 0.001), the luminal B HER2(+) subtype (HR = 3.689, p < 0.001), and the basal-like subtype (HR = 3.140, p < 0.001). This is the first study to demonstrate that the presence of PD-1(+) TIL is associated with poor prognosis in human breast cancer, with important implications for the potential application of antibody therapies targeting the PD-1/PD-L1 signaling pathway in this disease.

Abstract Purpose: Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 drives cell proliferation in estrogen receptor–positive (ER+) breast cancer. This single-arm phase II neoadjuvant trial (NeoPalAna) assessed the antiproliferative activity of the CDK4/6 inhibitor palbociclib in primary breast cancer as a prelude to adjuvant studies. Experimental Design: Eligible patients with clinical stage II/III ER+/HER2− breast cancer received anastrozole 1 mg daily for 4 weeks (cycle 0; with goserelin if premenopausal), followed by adding palbociclib (125 mg daily on days 1–21) on cycle 1 day 1 (C1D1) for four 28-day cycles unless C1D15 Ki67 &gt; 10%, in which case patients went off study due to inadequate response. Anastrozole was continued until surgery, which occurred 3 to 5 weeks after palbociclib exposure. Later patients received additional 10 to 12 days of palbociclib (Cycle 5) immediately before surgery. Serial biopsies at baseline, C1D1, C1D15, and surgery were analyzed for Ki67, gene expression, and mutation profiles. The primary endpoint was complete cell cycle arrest (CCCA: central Ki67 ≤ 2.7%). Results: Fifty patients enrolled. The CCCA rate was significantly higher after adding palbociclib to anastrozole (C1D15 87% vs. C1D1 26%, P &lt; 0.001). Palbociclib enhanced cell-cycle control over anastrozole monotherapy regardless of luminal subtype (A vs. B) and PIK3CA status with activity observed across a broad range of clinicopathologic and mutation profiles. Ki67 recovery at surgery following palbociclib washout was suppressed by cycle 5 palbociclib. Resistance was associated with nonluminal subtypes and persistent E2F-target gene expression. Conclusions: Palbociclib is an active antiproliferative agent for early-stage breast cancer resistant to anastrozole; however, prolonged administration may be necessary to maintain its effect. Clin Cancer Res; 23(15); 4055–65. ©2017 AACR.

Estrogen deprivation therapy with aromatase inhibitors has been hypothesized to paradoxically sensitize hormone-receptor-positive breast cancer tumor cells to low-dose estradiol therapy.To determine whether 6 mg of estradiol (daily) is a viable therapy for postmenopausal women with advanced aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive breast cancer.A phase 2 randomized trial of 6 mg vs 30 mg of oral estradiol used daily (April 2004-February 2008 [enrollment closed]). Eligible patients (66 randomized) had metastatic breast cancer treated with an aromatase inhibitor with progression-free survival (> or = 24 wk) or relapse (after > or = 2 y) of adjuvant aromatase inhibitor use. Patients at high risk of estradiol-related adverse events were excluded. Patients were examined after 1 and 2 weeks for clinical and laboratory toxicities and flare reactions and thereafter every 4 weeks. Tumor radiological assessment occurred every 12 weeks. At least 1 measurable lesion or 4 measurable lesions (bone-only disease) were evaluated for tumor response.Randomization to receive 1 oral 2-mg generic estradiol tablet 3 times daily or five 2-mg tablets 3 times daily.Primary end point: clinical benefit rate (response plus stable disease at 24 weeks).toxicity, progression-free survival, time to treatment failure, quality of life, and the predictive properties of the metabolic flare reaction detected by positron emission tomography/computed tomography with fluorodeoxyglucose F 18.The adverse event rate (> or = grade 3) in the 30-mg group (11/32 [34%]; 95% confidence interval [CI], 23%-47%) was higher than in the 6-mg group (4/34 [18%]; 95% CI, 5%-22%; P = .03). Clinical benefit rates were 9 of 32 (28%; 95% CI, 18%-41%) in the 30-mg group and 10 of 34 (29%; 95% CI, 19%-42%) in the 6-mg group. An estradiol-stimulated increase in fluorodeoxyglucose F 18 uptake (> or = 12% prospectively defined) was predictive of response (positive predictive value, 80%; 95% CI, 61%-92%). Seven patients with estradiol-sensitive disease were re-treated with aromatase inhibitors at estradiol progression, among which 2 had partial response and 1 had stable disease, suggesting resensitization to estrogen deprivation.In women with advanced breast cancer and acquired resistance to aromatase inhibitors, a daily dose of 6 mg of estradiol provided a similar clinical benefit rate as 30 mg, with fewer serious adverse events. The efficacy of treatment with the lower dose should be further examined in phase 3 clinical trials.clinicaltrials.gov Identifier: NCT00324259.

To noninvasively map sentinel lymph nodes (SLNs) and lymphatic vessels in rats in vivo by using dual-modality nonionizing imaging-volumetric spectroscopic photoacoustic imaging, which measures optical absorption, and planar fluorescence imaging, which measures fluorescent emission-of indocyanine green (ICG).Institutional animal care and use committee approval was obtained. Healthy Sprague-Dawley rats weighing 250-420 g (age range, 60-120 days) were imaged by using volumetric photoacoustic imaging (n = 5) and planar fluorescence imaging (n = 3) before and after injection of 1 mmol/L ICG. Student paired t tests based on a logarithmic scale were performed to evaluate the change in photoacoustic signal enhancement of SLNs and lymphatic vessels before and after ICG injection. The spatial resolutions of both imaging systems were compared at various imaging depths (2-8 mm) by layering additional biologic tissues on top of the rats in vivo. Spectroscopic photoacoustic imaging was applied to identify ICG-dyed SLNs.In all five rats examined with photoacoustic imaging, SLNs were clearly visible, with a mean signal enhancement of 5.9 arbitrary units (AU) + or - 1.8 (standard error of the mean) (P < .002) at 0.2 hour after injection, while lymphatic vessels were seen in four of the five rats, with a signal enhancement of 4.3 AU + or - 0.6 (P = .001). In all three rats examined with fluorescence imaging, SLNs and lymphatic vessels were seen. The average full width at half maximum (FWHM) of the SLNs in the photoacoustic images at three imaging depths (2, 6, and 8 mm) was 2.0 mm + or - 0.2 (standard deviation), comparable to the size of a dissected lymph node as measured with a caliper. However, the FWHM of the SLNs in fluorescence images widened from 8 to 22 mm as the imaging depth increased, owing to strong light scattering. SLNs were identified spectroscopically in photoacoustic images.These two modalities, when used together with ICG, have the potential to help map SLNs in axillary staging and to help evaluate tumor metastasis in patients with breast cancer.