Blood gas and tissue pH regulation depend on the ability of the brain to sense CO2 and/or H(+) and alter breathing appropriately, a homeostatic process called central respiratory chemosensitivity. We show that selective expression of the proton-activated receptor GPR4 in chemosensory neurons of the mouse retrotrapezoid nucleus (RTN) is required for CO2-stimulated breathing. Genetic deletion of GPR4 disrupted acidosis-dependent activation of RTN neurons, increased apnea frequency, and blunted ventilatory responses to CO2. Reintroduction of GPR4 into RTN neurons restored CO2-dependent RTN neuronal activation and rescued the ventilatory phenotype. Additional elimination of TASK-2 (K(2P)5), a pH-sensitive K(+) channel expressed in RTN neurons, essentially abolished the ventilatory response to CO2. The data identify GPR4 and TASK-2 as distinct, parallel, and essential central mediators of respiratory chemosensitivity.

Abstract Objective Phenylethanolamine N ‐methyltransferase (PNMT)‐expressing neurons in the nucleus tractus solitarii (NTS) contribute to the regulation of autonomic functions. However, the neural circuits linking these neurons to other brain regions remain unclear. This study aims to investigate the connectivity mechanisms of the PNMT‐expressing neurons in the NTS (NTS PNMT neurons). Methods The methodologies employed in this study included a modified rabies virus‐based retrograde neural tracing technique, conventional viral anterograde tracing, and immunohistochemical staining procedures. Results A total of 43 upstream nuclei projecting to NTS PNMT neurons were identified, spanning several key brain regions including the medulla oblongata, pons, midbrain, cerebellum, diencephalon, and telencephalon. Notably, dense projections to the NTS PNMT neurons were observed from the central amygdaloid nucleus, paraventricular nucleus of the hypothalamus, area postrema, and the gigantocellular reticular nucleus. In contrast, the ventrolateral medulla, lateral parabrachial nucleus, and lateral hypothalamic area were identified as the primary destinations for axon terminals originating from NTS PNMT neurons. Additionally, reciprocal projections were evident among 21 nuclei, primarily situated within the medulla oblongata. Conclusion Our research findings demonstrate that NTS PNMT neurons form extensive connections with numerous nuclei, emphasizing their essential role in the homeostatic regulation of vital autonomic functions.

Abstract Carbon (C), nitrogen (N), phosphorus (P), and potassium (K) play an important role in flower bud differentiation and seed-filling; however, the effects of these elements on the flowering and fruiting of Glycyrrhiza uralensis Fisch. are not known. In this study, we evaluated the differences in the C, N, P, and K levels between the fruiting and nonfruiting plants of G. uralensis at different growth stages. The correlations between the elements C, N, P, and K and the flower and fruit falling rates, rate of empty seeds, rate of shrunken grains, and thousand kernel weight (TKW) were also determined. The results show that the P and K levels and C:N, P:N, and K:N ratios of flowering plants are significantly higher than those of nonflowering plants; N level of flowering plants is significantly lower than that of nonflowering plants at the flower bud differentiation stage. The number of inflorescences was positively correlated with C and K levels and C:N and K:N ratios. A low level of C, P, and K and high level of N in flowering and pod setting stage may lead to the flower and fruit drop of G. uralensis . The K level is significantly negatively correlated with the rates of empty and shrunken seeds. The N level is significantly positively correlated with TKW. Thus, high levels of C, P, and K might be beneficial to flower bud differentiation, while higher levels of N is not beneficial to the flower bud formation of G. uralensis . Higher levels of N and K at the filling stage were beneficial to the seed setting and seed-filling of G. uralensis . Highlight High levels of C, P, and K might be beneficial to flower bud differentiation, while higher levels of N is not beneficial to the flower bud formation of G. uralensis . Higher levels of N and K at the filling stage were beneficial to the seed setting and seed-filling of G. uralensis .

The nucleus tractus solitarii (NTS) plays a critical role in the homeostatic regulation of respiration, blood pressure, sodium consumption and metabolic processes. Despite their significance, the circuitry mechanisms facilitating these diverse physiological functions remain incompletely understood. In this study, we present a whole-brain mapping of both the afferent and efferent connections of Phox2b-expressing and GABAergic neurons within the NTS. Our findings reveal that these neuronal populations not only receive monosynaptic inputs primarily from the medulla oblongata, pons, midbrain, supra-midbrain and cortical areas, but also mutually project their axons to these same locales. Moreover, intense monosynaptic inputs are received from the central amygdala, the paraventricular nucleus of the hypothalamus, the parasubthalamic nucleus and the intermediate reticular nucleus, along with brainstem nuclei explicitly engaged in respiratory regulation. In contrast, both neuronal groups extensively innervate brainstem nuclei associated with respiratory functions, although their projections to regions above the midbrain are comparatively limited. These anatomical findings provide a foundational platform for delineating an anatomical framework essential for dissecting the specific functional mechanisms of these circuits.

As the prevalence of metabolic syndrome (MetS) rises among older adults, the associated risks of cardiovascular diseases and diabetes significantly increase, and it is closely linked to various metabolic processes in the body. Dysregulation of tryptophan (TRP) metabolism, particularly alterations in the kynurenine (KYN) and serotonin pathways, has been linked to the onset of chronic inflammation, oxidative stress, and insulin resistance, key contributors to the development of MetS. We aim to investigate the relationship between the TRP metabolites and the risk of MetS in older adults. Ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry was used to detect TRP and its seven metabolites in a study involving 986 participants. Physical examination included the following indicators: blood pressure, body mass index, triglyceride levels, and high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) levels. Multiple linear regression, restricted cubic spline curve, binary logistic analysis, and sex-stratified analysis were used to explore the relationship between the metabolites and the risk of MetS in older adults. The results indicated that, after adjusting for covariates, higher levels of TRP, KYN, kynurenic acid (KA), and xanthurenic acid (XA) were risk factors for MetS (P for trend < 0.05). By contrast, higher ratios of 5-hydroxytryptamine to TRP and indole-3-propionic acid to TRP were protective factors against MetS (P for trend < 0.05). TRP and its metabolites may serve as potential indicators for assessing and managing MetS in older adults, complementing existing biomarkers. Not applicable.

e15008 Background: Cadherin-3 (CDH3), a calcium-dependent cell-cell adhesion glycoprotein, is overexpressed on lung, breast, ovarian, colorectal, pancreatic, head and neck and other malignancies, but with negligible expression on nonmalignant tissues, and associated with cancer aggressiveness, invasiveness, and poor prognosis. BC3195 is known as the only antibody drug conjugate (ADC) in clinical stage, targeting CDH3 with payload of monomethyl auristatin E (MMAE). Methods: A phase I, open-label, first in human study to evaluate the safety, tolerability, PK, and preliminary antitumor activity of BC3195 is being performed in subjects with advanced solid malignancies. Disease assessments are performed every 6 weeks using RECIST v1.1. BC3195 is administered as 1 hour (h) IV infusion every 3 weeks. An evaluation of seven dose levels is planned: 0.3, 0.6, 1.2, 2.4, 3.0 and 3.6 mg/kg with a BOIN design guiding dose escalation. Results: Up to January 1 st , 2024, nine patients (median age, 59; male, 56%) have been enrolled and treated with BC3195, with 3 patients each in the 0.3, 0.6 and 1.2 mg/kg dose cohorts. No DLT was observed across all the 3 dose cohorts. Treatment emergent adverse events (TEAEs) occurring in ≥3 patients included: aspartate aminotransferase increased (5/9, 55.6%), conjugated bilirubin increased (5/9, 55.6%), triglycerides increased (4/9, 44%), uric acid increased (3/9, 33.3%), heart rate increased (3/9, 33%), and hypoalbuminemia (5/9, 55.6%), cough (4/9, 44.4%), hyponatraemia (4/9, 44.4%), anemia (4/9, 44.4%), asthenia (3/9, 33.3%), rash (3/9, 33.3%), vomiting (3/9, 33.3%) and back pain (3/9, 33.3%). Two subjects experienced ≥ Grade 3 TEAEs unrelated to study drug. Six subjects were evaluable for tumor assessment, and 3 subjects (3/6, 50%) show stable disease (SD) as the best response (2 subjects with target lesion reduction). PK results demonstrated that exposure for the ADC and total antibody (TA) increased with dose, the relationship between AUC 0-last and dose was greater than dose-proportional, while C max was linear. Free MMAE was highest at the 1.2 mg/kg dose level. Median T max values for ADC and TA were 1 h (end of infusion), and median T max for free MMAE was 25-169 h. In addition, elimination t 1/2 values averaged 27-48 h, 31-68 h and 63-76 h for the ADC, TA, and MMAE, respectively. Conclusions: BC3195 exhibited favorable safety profile and PK characteristics up to 1.2mg/kg. Given BC31095’s safety and PK behavior, as well as preliminary activity at the 0.6 mg/kg dose level, patient enrollment at higher dose levels is ongoing. Clinical trial information: NCT05957471 .

This study aimed to improve the accuracy of the fibrinogen (Fib) prothrombin time-derived (PT-der) method. To achieve this, a value transfer method was introduced for calibration, and its effectiveness was assessed.

Sturgeon, with 4 times higher lipid content than silver carp (ubiquitously applied for surimi production in China), affects surimi gelling properties. However, how the flesh lipids affect gelling properties remains unclear. This study investigated how flesh lipids impact surimi gelling properties and elucidated the interaction mechanism between lipids and proteins. Results revealed yellow meat contains 7 times higher lipids than white meat. Stronger ionic protein-protein interactions were replaced by weaker hydrophobic forces and hydrogen bonds in protein-lipid interaction. Protein-lipid interaction zones encapsulated lipid particles, changing protein structure from α-helix to β-sheet structure thereby gel structure becomes flexible and disordered, significantly diminishing surimi gel strength. Docking analysis validated fatty acid mainly binding at Ala577, Ile461, Arg231, Phe165, His665, and His663 of myosin. This study first reported the weakened surimi gelling properties from the perspective of free fatty acids and myosin interactions, offering a theoretical basis for sturgeon surimi production.