Abstract Reactive oxygen species (ROS) scavenging of nanozymes toward acute kidney injury (AKI) is a current promising strategy, however, the glomerular filtration barrier (GFB) limits their application for treating kidney related diseases. Here, a neutrophil‐mediated delivery system able to hijack neutrophil to transport nanozyme‐loaded cRGD‐liposomes to inflamed kidney for AKI treatment by cRGD targeting integrin αvβ1 is reported. The neutrophil‐mediated nanozyme delivery system demonstrated great antioxidant and anti‐apoptosis ability in HK‐2 and NRK‐52E cell lines. Moreover, in ischemia‐reperfusion (I/R) induced AKI mice, a single dose of LM@cRGD‐LPs 12 h post‐ischemia significantly reduces renal function indicators, alleviates renal pathological changes, and inhibits apoptosis of renal tubular cells and the expression of renal tubular injured marker, thus remarkably reducing the damage of AKI. Mechanistically, the treatment of LM@cRGD‐LPs markedly inhibits the process of Nrf2 to the nucleus and reduces the expression of the downstream HO‐1, achieves a 99.51% increase in renal tissue Nrf2 levels, and an 86.31% decrease in HO‐1 levels after LM@cRGD‐LPs treatment. In short, the strategy of neutrophil‐mediated nanozyme delivery system hold great promise as a potential therapy for AKI or other inflammatory diseases.

Nanozymes are next generation of enzyme mimics. Due to the lack of activity descriptors, most nanozymes were discovered through trial-and-error strategies or by accident. While eg occupancy in an octahedral crystal field was proven as an effective descriptor, the t2 in a tetrahedral crystal field has rarely been explored. Here, we first identified t2 occupancy as an effective and predictive descriptor. Then, we predicted and demonstrated that spinel oxide nanozymes (AB2O4) with a t2 occupancy of around 4.4 at A site had the highest activity. Furthermore, we introduced Oβ content as a secondary descriptor. The dual descriptor strategy resulted in a three-dimensional volcanic curve, converging at a vertex. To surpass the limitations of volcanic curves, a dual site optimizing strategy was proposed, guiding the optimization of both A and B sites as Cu and Co, respectively. The designed CuCo2O4 exhibited the highest activity, achieving around 100- and 2-fold enhancement compared to initial material and the state-of-the-art spinel oxide nanozyme LiCo2O4, respectively. Density functional theory calculations provided a theoretical basis for the catalytic process. This work provides a new strategy for the rational design of nanozymes, and t2 occupancy may also be applicable to the design of other catalysts.

Nanozymes are next generation of enzyme mimics. Due to the lack of activity descriptors, most nanozymes were discovered through trial‐and‐error strategies or by accident. While eg occupancy in an octahedral crystal field was proven as an effective descriptor, the t2 in a tetrahedral crystal field has rarely been explored. Here, we first identified t2 occupancy as an effective and predictive descriptor. Then, we predicted and demonstrated that spinel oxide nanozymes (AB2O4) with a t2 occupancy of around 4.4 at A site had the highest activity. Furthermore, we introduced Oβ content as a secondary descriptor. The dual descriptor strategy resulted in a three‐dimensional volcanic curve, converging at a vertex. To surpass the limitations of volcanic curves, a dual site optimizing strategy was proposed, guiding the optimization of both A and B sites as Cu and Co, respectively. The designed CuCo2O4 exhibited the highest activity, achieving around 100‐ and 2‐fold enhancement compared to initial material and the state‐of‐the‐art spinel oxide nanozyme LiCo2O4, respectively. Density functional theory calculations provided a theoretical basis for the catalytic process. This work provides a new strategy for the rational design of nanozymes, and t2 occupancy may also be applicable to the design of other catalysts.