TP53-mutated (TP53m) myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia (AML) have very poor outcome irrespective of the treatment received, including 40% responses (20% complete remission [CR]) with azacitidine (AZA) alone, short response duration, and a median overall survival (OS) of approximately 6 months. Eprenetapopt (APR-246), a novel first-in-class drug, leads to p53 protein reconformation and reactivates its proapoptotic and cell-cycle arrest functions.This phase II study assessed the safety and efficacy of eprenetapopt in combination with AZA in untreated high or very high International Prognostic Scoring System-R TP53m MDS and AML patients.Fifty-two TP53m patients (34 MDS, 18 AML [including seven with more than 30% blasts]) were enrolled. In MDS, we observed an overall response rate (ORR) of 62%, including 47% CR, with a median duration of response at 10.4 months. In AML, the ORR was 33% including 17% CR (27% and 0% CR in AML with less than and more than 30% marrow blasts, respectively). Seventy-three percent of responders achieved TP53 next-generation sequencing negativity (ie, variant allele frequency < 5%). The main treatment-related adverse events were febrile neutropenia (36%) and neurologic adverse events (40%), the latter correlating with a lower glomerular filtration rate at treatment onset (P < .01) and higher age (P = .05), and resolving with temporary drug interruption without recurrence after adequate eprenetapopt dose reduction. With a median follow-up of 9.7 months, median OS was 12.1 months in MDS, and 13.9 and 3.0 months in AML with less than and more than 30% marrow blasts, respectively.In this very high-risk population of TP53m MDS and AML patients, eprenetapopt combined with AZA was safe and showed potentially higher ORR and CR rate, and longer OS than reported with AZA alone.

Patients with Core-Binding Factor (CBF) and NPM1-mutated acute myeloid leukemia (AML) can be monitored by quantitative PCR after having achieved first complete remission (CR) to detect morphologic relapse and drive preemptive therapy. How to best manage these patients is unknown. We retrospectively analyzed 303 patients with CBF and NPM1-mutated AML, aged 18-60 years, without allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT) in first CR, with molecular monitoring after first-line intensive therapy. Among these patients, 153 (51%) never relapsed, 95 (31%) had molecular relapse (53 received preemptive therapy and 42 progressed to morphologic relapse at salvage therapy), and 55 (18%) had upfront morphologic relapse. Patients who received preemptive therapy had higher OS than those who received salvage therapy after having progressed from molecular to morphologic relapse and those with upfront morphologic relapse (three-year OS: 78% vs. 51% vs. 51%, respectively, P = 0.01). Preemptive therapy included upfront allogeneic HCT (n = 19), intensive chemotherapy (n = 21), and non-intensive therapy (n = 13; three-year OS: 92% vs. 79% vs. 58%, respectively, P = 0.09). Although not definitive due to the non-randomized allocation of patients to different treatment strategies at relapse, our study suggests that molecular monitoring should be considered during follow-up to start preemptive therapy before overt morphologic relapse.

Abstract Venetoclax‐azacitidine is the standard of treatment for unfit acute myeloid leukemia patients. In the VIALE‐A study, treatment was given until progression but there are no data on its optimal duration for responding patients who do not tolerate indefinite therapy. We retrospectively analyzed the outcome of patients who discontinued venetoclax or venetoclax‐azacitidine due to poor tolerance. Sixty‐two newly diagnosed (ND) AML patients and 22 patients with morphological relapse or refractory AML were included. In the ND cohort ( n = 62), 28 patients stopped venetoclax and azacitidine and 34 patients continued azacitidine monotherapy. With a median follow‐up of 23 months (IQR, 20–32), median overall survival and treatment‐free survival were 44 (IQR, 16‐NR) and 16 (IQR, 8–27) months, respectively. Patients who stopped both treatments and those who continued azacitidine monotherapy had the same outcomes. Negative minimal residual disease was associated with a 2‐year treatment‐free survival of 80%. In the RR cohort ( n = 22), median overall survival and treatment‐free survival were 19 (IQR, 17–31) and 10 (IQR, 5‐NR) months, respectively. Prior number of venetoclax‐azacitidine cycles and IDH mutations were associated with increased overall survival. The only factor significantly impacting treatment‐free survival was the number of prior cycles. This study suggests that patients who discontinued treatment in remission have favorable outcomes supporting the rationale for prospective controlled trials.

Summary Acute myeloid leukaemia (AML) arising from a myeloproliferative neoplasm (MPN) is more aggressive and less responsive to therapies compared to de novo AML. Olutasidenib, an oral small‐molecule inhibitor of mutated IDH1 (mIDH1), showed encouraging and durable responses in a phase 1/2 study of adults with post‐MPN m IDH1 AML. Patients received olutasidenib 150 mg BID monotherapy or in combination with azacitidine. Primary end‐points: safety and best response defined as complete remission (CR), CR with partial haematological recovery or morphological leukaemia‐free state (MLFS). Analysis included 15 patients with post‐MPN m IDH1 AML; 10 had relapsed or refractory AML and five had newly diagnosed AML. Six were treated with olutasidenib monotherapy and nine in combination with azacitidine. Treatment emergent adverse events occurred in 15 patients, three of whom discontinued therapy. CR: 40% ( n = 6/15); median duration of response: 15.6 months (range: 1.7–44.3); CR with incomplete haematological recovery: 13% ( n = 2/15); MLFS: 7% ( n = 1/15); composite complete remission (CRc): 53% ( n = 8/15); and overall response rate (ORR): 60% (9/18). Median duration of CRc and ORR: 13.15 (range: 2.4–48.7) and 14.3 months (range: 2.4–48.7), respectively, and median overall survival: 13.8 months (95% confidence interval: 3.70–23.7). Olutasidenib demonstrated encouraging response rates with a manageable safety profile for patients with post‐MPN m IDH1 AML.