Abstract Background The severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) first broke out in 2019 and subsequently spread worldwide. Chloroquine has been sporadically used in treating SARS-CoV-2 infection. Hydroxychloroquine shares the same mechanism of action as chloroquine, but its more tolerable safety profile makes it the preferred drug to treat malaria and autoimmune conditions. We propose that the immunomodulatory effect of hydroxychloroquine also may be useful in controlling the cytokine storm that occurs late phase in critically ill patients with SARS-CoV-2. Currently, there is no evidence to support the use of hydroxychloroquine in SARS-CoV-2 infection. Methods The pharmacological activity of chloroquine and hydroxychloroquine was tested using SARS-CoV-2–infected Vero cells. Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models were implemented for both drugs separately by integrating their in vitro data. Using the PBPK models, hydroxychloroquine concentrations in lung fluid were simulated under 5 different dosing regimens to explore the most effective regimen while considering the drug’s safety profile. Results Hydroxychloroquine (EC50 = 0.72 μM) was found to be more potent than chloroquine (EC50 = 5.47 μM) in vitro. Based on PBPK models results, a loading dose of 400 mg twice daily of hydroxychloroquine sulfate given orally, followed by a maintenance dose of 200 mg given twice daily for 4 days is recommended for SARS-CoV-2 infection, as it reached 3 times the potency of chloroquine phosphate when given 500 mg twice daily 5 days in advance. Conclusions Hydroxychloroquine was found to be more potent than chloroquine to inhibit SARS-CoV-2 in vitro.

Abstract Chloroquine (CQ) and hydroxychloroquine (HCQ) have been used in treating COVID-19 patients recently. However, both drugs have some contradictions and rare but severe side effects, such as hypoglycemia, retina and cardiac toxicity. To further uncover the toxicity profile of CQ and HCQ in different tissues, we evaluated the cytotoxicity of them in 8 cell lines, and further adopted the physiologically-based pharmacokinetic models (PBPK) to predict the tissue risk respectively. Retina, myocardium, lung, liver, kidney, vascular endothelium and intestinal epithelium originated cells were included in the toxicity evaluation of CQ and HCQ respectively. The proliferation pattern was monitored in 0-72 hours by IncuCyte S3, which could perform long-term continuous image and video of cells upon CQ or HCQ treatment. CC50 and the ratio of tissue trough concentrations to CC50 (R TTCC ) were brought into predicted toxicity profiles. The CC50 at 24 h, 48 h, 72 h of CQ and HCQ decreased in the time-dependent manner, which indicates the accumulative cytotoxic effect. HCQ was found to be less toxic in 7 cell types except cardiomyocytes H9C2 cells (CC50-48 h=29.55 μM; CC50-72 h=15.26 μM). In addition, R TTCC is significant higher in CQ treatment group compared to HCQ group, which indicates that relative safety of HCQ. Both CQ and HCQ have certain cytotoxicity in time dependent manner which indicates the necessity of short period administration clinically. HCQ has the less impact in 7 cell lines proliferation and less toxicity compared to CQ in heart, liver, kidney and lung.

Aging-related alterations in hepatic enzyme activity, particularly of the CYP3A, significantly impact drug efficacy and safety in older adults, making it essential to understand how aging affects CYP function for optimal drug therapy. The exogenous probe substrate method, a minimally invasive approach to assess liver metabolic enzyme activity in vivo, is effective in studying these changes. Amlodipine being extensively metabolized (> 90%) in the liver, primarily via cytochrome P450 enzyme CYP3A was selected as a probe to investigate and quantify the factors affecting the aging-related changes of CYP3A in the Chinese older population. Amlodipine concentration data were collected from an ongoing noninterventional clinical study conducted at Peking University Third Hospital. A physiologically-based pharmacokinetic modeling approach, grounded in population pharmacokinetic (PPK) analysis, was employed to physiologically quantify the aging-related changes in CYP3A function. A total of 132 amlodipine concentrations from 69 patients were obtained from the clinical study. PPK analysis shows that frailty phenotype but not age is a significant influence and frail patients have 37% greater plasma amlodipine exposure than nonfrail patients. This difference in CYP3A function may be attributed to a 63.2% lower CYP3A relative abundance in the frail patients, compared with that in the nonfrail patients. In the context of dose selection for older adults, focusing on frailty rather than chronological age should be recognized as a more relevant approach, because frailty might more accurately reflect the individual's biological age. Our study suggested a need to shift the research focus from chronological age to biological age.

The objective of the present research was the examination of how varying proportions of an acorn diet affects the deposition of subcutaneous fat and the composition of fatty acids (FAs) in Yuxi black pigs. Ninety pigs (with a balanced sex ratio and a similar weight 99.60 ± 2.32 kg) were stochastically assigned to the control group (CON) and the dietary acorn experimental groups (AEG). The CON was fed basal diets and the AEG1, AEG2, AEG3, and AEG4 groups were provided with dietary regimens comprising twenty, thirty, forty, and fifty per cent acorns, respectively. Each group consisted of six pigs, with three replicates. The breeding cycle was four months. The results demonstrated that, in comparison with the CON group, the lean meat rate was significantly increased in all test groups (p < 0.05), while in backfat thickness, loin eye area, carcass weight and slaughter rate was no significant difference (p > 0.05). The serum TC/HDL (total cholesterol divided by high-density lipoprotein-cholesterol) and TG/HDL (Triglyceride divided by high-density lipoprotein-cholesterol) levels in the AEG1 and AEG2 groups were significantly lower than the CON group (p < 0.05). There was no significant effect on the composition of FAs (p > 0.05). The number of fat cells in subcutaneous back fat and subcutaneous abdominal fat was significantly increased, and the area of fat cells was decreased (p < 0.05). Furthermore, the levels of ATGL and HSL expression in the subcutaneous back fat, as well as ACC, FAS, ATGL, PPARγ, and HSL expression in the subcutaneous abdominal fat, were significantly increased in the AEG2 group compared to the CON group (p < 0.05). Additionally, the expression of ACC, FAS, FABP4, PPARγ, C/EBPα, and FAS/HSL in the subcutaneous back fat, as well as FABP4, C/EBPα, and FAS/HSL in the subcutaneous abdominal fat, were significantly lower in the AEG2 group compared to the CON group (p < 0.05). In conclusion, it has been found that a 30% acorn diet can inhibit subcutaneous fat deposition and enhance the nutritional value of pork and the health of Yuxi black pigs.

Sepsis-related acute kidney injury (SA-AKI) is a severe condition characterized by high mortality rates. The utility of the sCAR (secrum creatinine/albumin) and LAR (Lactate dehydrogenase/albumin) as diagnostic markers for persistent severe SA-AKI remains unclear. We acquired training set data from the MIMIC-IV database and validation set data from the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University. Logistic regression analysis was used to identify key predictors of persistent severe SA-AKI, considering factors such as sCAR, LAR, PAR (Platelet/albumin), BAR (BUN/albumin), and LAO (Lactic/albumin). Independent predictors, sCAR and LAR, were combined into a composite Log(sCAR)_Log(LAR) score, denoted as the Log(sCAR)_Log(LAR) score. Possible confounding factors were screened out by univariate logistic regression, and multivariable logistic regression was applied to evaluate the association of Log (sCAR) _Log (LAR) score with persistent severe sepsis and other secondary clinical outcomes. The ROC curve was utilized to obtain the best cutoff value of the Log(sCAR)_Log(LAR) score. The Kaplan–Meier curve was used to evaluate the prognosis predictive ability of the risk model. Logistic regression analysis indicated that sCAR and LAR independently predicted persistent severe SA-AKI. This led to the creation of Log(sCAR)_Log(LAR) score on the base of logarithms of sCAR and LAR. ROC curve analysis showed that the Log(sCAR)_Log(LAR) score was more effective in predicting persistent severe SA-AKI (AUC = 0.71) than Log(sCAR) (AUC = 0.69), Log(LAR) (AUC = 0.65), SOFA score (AUC = 0.66) and Δ Scr (AUC = 0.70). Multivariate regression identified that the SOFA score, PT, ΔScr, Tbil, chronic liver disease, and Vasopressor use as independent risk factors for persistent severe SA-AKI (P < 0.05). A basic clinical prediction model was created using these variables, and its predictive ability, recognition capability, and clinical utility improved with the inclusion of the Log(sCAR)_Log(LAR) score. The model's predictive ability for secondary outcomes, such as renal replacement therapy (RRT), also improved with the addition of the Log(sCAR)_Log(LAR) score. The sensitivity analysis further corroborated the stability of the Log(sCAR)_Log(LAR) score in predicting persistent severe SA-AKI and secondary outcomes, such as RRT. The Log(sCAR)_Log(LAR) score effectively predicted persistent severe SA-AKI, potentially aiding intensive care physicians in risk assessment.

The abundance of drug metabolic enzymes (DMEs) and transporters (DTs) in the human gastrointestinal tract significantly affects xenobiotic exposure in the circulating system, the basis of these compounds acting on humans. However, accurately predicting individual exposure in healthy subjects remains challenging due to limited data on protein levels throughout the gastrointestinal tract within the same individuals and inadequate assessment of factors influencing these levels. Therefore, we conducted a clinical study to obtain biopsy samples from 8 different gastrointestinal segments in 24 healthy Chinese volunteers. Concurrently, blood and fecal samples were collected for genotypic analysis and fecal microbiota metagenomic sequencing. Using an optimized LC–MS/MS method, we quantified the absolute protein abundance of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, P‐gp, and BCRP from the stomach to the colon. Our results revealed significant regional differences in protein expression: CYP3A4 was the most abundant in the small intestine, whereas CYP2C9 was predominantly found in the colon. CYP2D6 was primarily located in the ileum, while other DMEs/DTs showed higher concentrations in the jejunum. Meanwhile, the enzyme abundance in the small intestine and colon and the relative ratio of transporters in different regions to the jejunum were accurately calculated, providing valuable data for refining the physiological parameters in the virtual gastrointestinal tract of Chinese healthy population in PBBMs. Additionally, BMI, IBW, sex, age, genotype, and fecal microbiota were identified as critical factors influencing the protein levels of these DMEs/DTs throughout the gastrointestinal tract, with notable regional differences. Consequently, this study provides a unique foundation for understanding xenobiotic absorption in humans.

OATP1B, P‐gp, BCRP, and CYP3A are the most contributing drug‐metabolizing enzymes or transporters (DMETs) for commonly prescribed medication. Their activities may change in end‐stage renal disease (ESRD) patients with large inter‐individual variabilities (IIVs), leading to altered substrate drug exposure and ultimately elevated safety risk. However, the changing extent and indictive influencing factors are not quantified so far. Here, a microdose cocktail regimen containing five sensitive substrate drugs (pitavastatin, dabigatran etexilate, rosuvastatin, midazolam, and atorvastatin) for these DMETs was administrated to Chinese healthy volunteers and ESRD patients. Drug pharmacokinetics profiles were determined, together with physiological, pharmacogenetic, and gut microbiome signature. Population pharmacokinetic and machine learning model were established to identify key influencing factors and quantify their contribution to drug exposure change. The exposure of pitavastatin, dabigatran, rosuvastatin, and atorvastatin increased to 1.8‐, 3.1‐, 1.1‐, and 1.3‐fold, respectively, whereas midazolam exposure decreased by 72% in ESRD patients. Notably, in addition to disease state, the relative abundance of genus Veillonella and Clostridium_XIVb were firstly identified as significant influencing factors for PTV and RSV apparent clearance, respectively, suggesting their indicative role for OATP and BCRP activity evaluation. Moreover, several genera were found to strongly associate with drug clearance and reduce unexplained IIVs. Accordingly, it was estimated that OATP1B and intestine P‐gp activity decreased by 35–75% and 29–44%, respectively, whereas BCRP and CYP3A4 activity may upregulate to some extent. Our study provides a quantitative and mechanistic understanding of individual DMET activity and could support precision medicine of substrate drugs in ESRD patients.

Abstract Objective Given the high prevalence of hypertension among Chinese adults, this population is at a significantly increased risk of severe COVID-19 complications. The purpose of this study is to assess the willingness of Chinese hypertensive adults to receive the COVID-19 vaccine and to identify the diverse factors that shape their vaccination decisions. Methods Sampling was conducted utilizing multistage stratified random sampling, and ultimately, a total of 886 adult hypertensive patients from Luzhou City in Southwest China were included in this study. The questionnaire design was based on the Theory of Planned Behaviour and was used to investigate their willingness to be vaccinated with COVID-19. Structural equation modeling was employed for data analysis. Results The results showed that 75.6% of hypertensive individuals were willing to receive COVID-19 vaccination. The structural equation modeling revealed that Subjective Norms (path coefficient = 0.361, CR = 8.049, P < 0.001) and Attitudes (path coefficient = 0.253, CR = 4.447, P < 0.001) had positive effects on vaccination willingness, while Perceived Behavioral Control (path coefficient=-0.004, CR=-0.127, P = 0.899) had no significant impact on Behavioral Attitudes. Mediation analysis indicated that Knowledge (indirect path coefficient = 0.032, LLCI = 0.014, ULCI = 0.058), Risk Perception (indirect path coefficient = 0.077, LLCI = 0.038, ULCI = 0.124), and Subjective Norms (indirect path coefficient = 0.044, LLCI = 0.019, ULCI = 0.087) significantly influenced vaccination willingness through Attitudes as a mediating factor. Conclusion The willingness of hypertensive individuals to receive the COVID-19 vaccination is not satisfactory. The Theory of Planned Behavior provides valuable insights into understanding their vaccination intentions. Efforts should be concentrated on enhancing the subjective norms, attitudes, and knowledge about vaccination of hypertensive patients.