The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease (CKD) represents an update to the 2012 KDIGO guideline on this topic. The scope includes topics covered in the original guideline, such as optimal blood pressure targets, lifestyle interventions, and antihypertensive therapies in CKD patients not receiving dialysis, including special populations such as kidney transplant recipients and children. In addition, this guideline introduces a chapter dedicated to proper blood pressure measurement. The goal of the guideline is to serve as a useful resource for clinicians and patients by providing actionable recommendations with useful infographics based on a rigorous formal systematic review. Another aim is to propose research recommendations for areas in which there are gaps in knowledge. The guideline targets clinicians treating high blood pressure and CKD, while taking into account policy and resource implications. Development of this guideline update followed an explicit process of evidence review. Treatment approaches and guideline recommendations are based on systematic reviews of relevant studies, and appraisal of the quality of the evidence and the strength of recommendations followed the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) approach. Limitations of the evidence are discussed, and areas of future research are presented.

Background: Serum albumin (S-Alb), C-reactive protein (CRP), and interleukin 6 (IL-6) predict malnutrition, atherosclerotic cardiovascular disease (CVD), and mortality in patients with end-stage renal disease (ESRD). Fetuin A, an inhibitor of vascular calcification, also is associated strongly with clinical outcome in patients with ESRD. In this study, multivariate analyses were performed to assess these 4 biomarkers as predictors of malnutrition, CVD, and mortality in patients with ESRD. Methods: One hundred seventy-six patients with ESRD (54 ± 12 years) underwent measurements of S-Alb, high-sensitivity CRP (hs-CRP), plasma IL-6, and fetuin A close to the start of dialysis therapy and were followed up for a median of 26 months (range, 1 to 66 months). Nutritional status was evaluated by means of subjective global assessment. CVD was defined based on medical history. Associations between biomarker levels and malnutrition, CVD, and mortality were evaluated by means of receiver operating characteristic curve, logistic regression analysis, and Cox proportional hazards model. Results: All 4 biomarkers predicted malnutrition, CVD, and mortality. Multivariate analysis, according to receiver operating characteristic analysis, showed that malnutrition was predicted best by hs-CRP and IL-6 levels; CVD, by IL-6 level; and mortality, by albumin and IL-6 levels. When using the cutoff levels derived from receiver operating characteristics, logistic regression analysis showed that only hs-CRP level (odds ratio [OR], 3.6) was associated with malnutrition, and only IL-6 level (OR, 3.7) was associated with CVD. Levels of S-Alb, IL-6, and fetuin A, but not hs-CRP, were associated with increased relative risk for mortality as assessed by Cox in a model adjusting for age, sex, and diabetes mellitus. Conclusion: Multivariate analyses show that in patients with ESRD, malnutrition is predicted best by hs-CRP and IL-6 levels; CVD, by IL-6 level; and mortality, by S-Alb, IL-6, and fetuin A levels, but not by hs-CRP level. This comparative analysis indicates that of these biomarkers, IL-6 level may be the most reliable predictor of CVD and mortality in patients with ESRD.

Summary

Background

 Short-term treatment for people with type 2 diabetes using a low dose of the selective endothelin A receptor antagonist atrasentan reduces albuminuria without causing significant sodium retention. We report the long-term effects of treatment with atrasentan on major renal outcomes. 

Methods

 We did this double-blind, randomised, placebo-controlled trial at 689 sites in 41 countries. We enrolled adults aged 18–85 years with type 2 diabetes, estimated glomerular filtration rate (eGFR) 25–75 mL/min per 1·73 m² of body surface area, and a urine albumin-to-creatinine ratio (UACR) of 300–5000 mg/g who had received maximum labelled or tolerated renin–angiotensin system inhibition for at least 4 weeks. Participants were given atrasentan 0·75 mg orally daily during an enrichment period before random group assignment. Those with a UACR decrease of at least 30% with no substantial fluid retention during the enrichment period (responders) were included in the double-blind treatment period. Responders were randomly assigned to receive either atrasentan 0·75 mg orally daily or placebo. All patients and investigators were masked to treatment assignment. The primary endpoint was a composite of doubling of serum creatinine (sustained for ≥30 days) or end-stage kidney disease (eGFR <15 mL/min per 1·73 m² sustained for ≥90 days, chronic dialysis for ≥90 days, kidney transplantation, or death from kidney failure) in the intention-to-treat population of all responders. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of their assigned study treatment. The study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01858532. 

Findings

 Between May 17, 2013, and July 13, 2017, 11 087 patients were screened; 5117 entered the enrichment period, and 4711 completed the enrichment period. Of these, 2648 patients were responders and were randomly assigned to the atrasentan group (n=1325) or placebo group (n=1323). Median follow-up was 2·2 years (IQR 1·4–2·9). 79 (6·0%) of 1325 patients in the atrasentan group and 105 (7·9%) of 1323 in the placebo group had a primary composite renal endpoint event (hazard ratio [HR] 0·65 [95% CI 0·49–0·88]; p=0·0047). Fluid retention and anaemia adverse events, which have been previously attributed to endothelin receptor antagonists, were more frequent in the atrasentan group than in the placebo group. Hospital admission for heart failure occurred in 47 (3·5%) of 1325 patients in the atrasentan group and 34 (2·6%) of 1323 patients in the placebo group (HR 1·33 [95% CI 0·85–2·07]; p=0·208). 58 (4·4%) patients in the atrasentan group and 52 (3·9%) in the placebo group died (HR 1·09 [95% CI 0·75–1·59]; p=0·65). 

Interpretation

 Atrasentan reduced the risk of renal events in patients with diabetes and chronic kidney disease who were selected to optimise efficacy and safety. These data support a potential role for selective endothelin receptor antagonists in protecting renal function in patients with type 2 diabetes at high risk of developing end-stage kidney disease. 

Funding

 AbbVie.

Background: Circulating levels of cytokines and other inflammation markers are markedly elevated in patients with chronic renal failure. This could be caused by increased generation, decreased removal, or both. However, it is not well established to what extent renal function per se contributes to the uremic proinflammatory milieu. The aim of the present study is to analyze the relationship between inflammation and glomerular filtration rate (GFR) in 176 patients (age, 52 ± 1 years; GFR, 6.5 ± 0.1 mL/min) close to the initiation of renal replacement therapy. Methods: Circulating levels of high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), hyaluronan, and neopterin were measured after an overnight fast. Patients subsequently were subdivided into two groups according to median GFR (6.5 mL/min). Results: Despite the narrow range of GFR (1.8 to 16.5 mL/min), hsCRP, hyaluronan, and neopterin levels were significantly greater in the subgroup with lower GFRs, and significant negative correlations were noted between GFR and IL-6 (rho = −0.18; P < 0.05), hyaluronan (rho = −0.25; P < 0.001), and neopterin (rho = −0.32; P < 0.0005). In multivariate analysis, although age and GFR were associated with inflammation, cardiovascular disease and diabetes mellitus were not. Conclusion: These results show that a low GFR per se is associated with an inflammatory state, suggesting impaired renal elimination of proinflammatory cytokines, increased generation of cytokines in uremia, or an adverse effect of inflammation on renal function.

Before the introduction of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in 1989, repeated transfusions given to patients with end-stage renal disease caused iron overload, and the need for supplemental iron was rare. However, with the widespread introduction of ESAs, it was recognized that supplemental iron was necessary to optimize hemoglobin response and allow reduction of the ESA dose for economic reasons and recent concerns about ESA safety. Iron supplementation was also found to be more efficacious via intravenous compared to oral administration, and the use of intravenous iron has escalated in recent years. The safety of various iron compounds has been of theoretical concern due to their potential to induce iron overload, oxidative stress, hypersensitivity reactions, and a permissive environment for infectious processes. Therefore, an expert group was convened to assess the benefits and risks of parenteral iron, and to provide strategies for its optimal use while mitigating the risk for acute reactions and other adverse effects. Before the introduction of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in 1989, repeated transfusions given to patients with end-stage renal disease caused iron overload, and the need for supplemental iron was rare. However, with the widespread introduction of ESAs, it was recognized that supplemental iron was necessary to optimize hemoglobin response and allow reduction of the ESA dose for economic reasons and recent concerns about ESA safety. Iron supplementation was also found to be more efficacious via intravenous compared to oral administration, and the use of intravenous iron has escalated in recent years. The safety of various iron compounds has been of theoretical concern due to their potential to induce iron overload, oxidative stress, hypersensitivity reactions, and a permissive environment for infectious processes. Therefore, an expert group was convened to assess the benefits and risks of parenteral iron, and to provide strategies for its optimal use while mitigating the risk for acute reactions and other adverse effects. Iron is a vital element for numerous bodily functions, most notably as an ingredient of hemoglobin (Hb). Most healthy people can achieve a stable iron balance, managing to ingest the required amount of iron in the diet to compensate for the small amount of daily iron losses from the gut. However, many patients with advanced chronic kidney disease (CKD) are in negative iron balance as a result of reduced dietary intake, impaired absorption from the gut, and increased iron losses. This is particularly true in hemodialysis (HD) patients, for whom supplemental iron is often essential to keep pace with blood loss and the requirements for erythropoiesis. Intravenous iron is a highly effective means of replacing iron deficits and can enhance erythropoiesis, allowing lower requirements for ESA therapy. This is particularly important since the realization that ESA therapy may result in a number of adverse clinical outcomes, most notably stroke, venous thromboembolic disease, and vascular access thrombosis. However, aside from changes in laboratory parameters, the evidence base evaluating outcomes related to the use of i.v. iron is sparse, and the effect of i.v. iron on hard clinical outcomes including death and major health events is uncertain. Moreover, there is evidence from laboratory, animal, and observational studies that i.v. iron may exacerbate oxidative stress, potentiate atherogenesis and cardiovascular (CV) toxicity, and increase the propensity for infections, as well as occasionally induce hypersensitivity reactions. This conference was convened to critically examine the evidence base and to identify gaps in knowledge so as to inform future clinical research. The four main themes discussed were: iron overload, oxidative stress, infections, and hypersensitivity reactions. Patients with CKD are prone to iron deficiency, and its etiology is multifactorial. The definition of iron deficiency can be considered under 2 main categories: absolute, when there is a deficiency of total body iron stores (Table 1); and functional, when there are ample or increased total body iron stores, but with sequestration of iron in the reticuloendothelial system (RES), with inadequate iron supply for erythropoiesis.Table 1Causes of absolute iron deficiency•Blood loss for laboratory tests, aggravated by hospitalizations•Gastrointestinal losses (may be exacerbated by systemic anticoagulation during dialysis, and/or the use of maintenance oral anticoagulants or antiplatelet drugs used for the treatment or prevention of cardiovascular disease)•Blood losses associated with the hemodialysis procedure, including dialyzer blood loss and blood loss from the arteriovenous fistula or graft puncture site and from catheters•Reduced intestinal iron absorption, at least in part due to increased hepcidin levels, and medications (e.g., proton pump inhibitors and calcium-containing phosphate binders)113Eschbach J.W. Cook J.D. Finch C.A. Iron absorption in chronic renal disease.Clin Sci. 1970; 38: 191-196Crossref PubMed Google Scholar, 114Kooistra M.P. Marx J.J. The absorption of iron is disturbed in recombinant human erythropoietin-treated peritoneal dialysis patients.Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 2578-2582Crossref PubMed Scopus (31) Google Scholar, 115Kooistra M.P. Niemantsverdriet E.C. van Es A. et al.Iron absorption in erythropoietin-treated haemodialysis patients: effects of iron availability, inflammation and aluminium.Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 82-88Crossref PubMed Scopus (88) Google Scholar•Reduced intake due to poor appetite, malnutrition, and dietary advice (e.g., protein restriction) Open table in a new tab With respect to functional iron deficiency, sequestration of iron within the RES is primarily due to inflammation. Since transferrin is a negative acute phase protein, serum transferrin tends to be reduced in CKD patients.1Besarab A. Kaiser J.W. Frinak S. A study of parenteral iron regimens in hemodialysis patients.Am J Kidney Dis. 1999; 34: 21-28Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar As a result, total iron binding capacity is decreased. At a given transferrin saturation, the absolute amount of iron bound to transferrin in the circulation and available for erythropoiesis is lower in CKD patients than in healthy people with normal or near-normal kidney function. Stimulation of erythropoiesis with ESAs creates an increased demand for iron and can unmask and/or aggravate decreased iron availability. Iron loss is largely due to blood loss. The relation between blood loss and iron loss depends on the Hb level (e.g., Hb 12 g/dl: 0.40 mg iron per ml blood; Hb 10 g/dl: 0.36 mg iron per ml blood). In non-dialysis CKD patients, the average gastrointestinal blood loss can be elevated (estimated blood loss of 3.2 ml/d, approximately 1.2 L/yr, corresponding to about 0.4 g iron/yr) as compared to that of healthy people (0.83 ml/d, corresponding to about 0.1 g iron/yr).2Rosenblatt S.G. Drake S. Fadem S. et al.Gastrointestinal blood loss in patients with chronic renal failure.Am J Kidney Dis. 1982; 1: 232-236Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar In HD patients, some evidence indicates an even larger increase of gastrointestinal blood loss (mean 5.0 ml/d).3Wizemann V. Buddensiek P. de Boor J. et al.Gastrointestinal blood loss in patients undergoing maintenance dialysis.Kidney Int Suppl. 1983; 16: S218-S220Google Scholar Procedure- and laboratory test–related blood loss of patients on HD is of the order of 2–5 l/yr,4Sargent J.A. Acchiardo S.R. Iron requirements in hemodialysis.Blood Purif. 2004; 22: 112-123Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar but may vary considerably over time and among patients; blood loss is also influenced, for example, by anticoagulant and antiplatelet agent prescription.5Flint S. Taylor E. Beavis J. et al.Increased iron requirement in hemodialysis patients on antiplatelet agents or warfarin.Nephron Clin Pract. 2009; 113: c38-c45Crossref Scopus (1) Google Scholar, 6Holden R.M. Harman G.J. Wang M. et al.Major bleeding in hemodialysis patients.Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 105-110Crossref PubMed Scopus (84) Google Scholar, 7Landefeld C.S. Goldman L. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy.Am J Med. 1989; 87: 144-152Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (595) Google Scholar In aggregate, iron losses in HD patients are considered to be of the order of 1–2 g/yr, but may be highly variable, and in some patients may be as high as 4–5 g/yr. Both ferritin and transferrin saturation have their shortcomings in assessing iron status and guiding iron therapy in patients with CKD.8Fishbane S. Kowalski E.A. Imbriano L.J. et al.The evaluation of iron status in hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol. 1996; 7: 2654-2657PubMed Google Scholar, 9Kalantar-Zadeh K. Hoffken B. Wunsch H. et al.Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the post-erythropoietin era.Am J Kidney Dis. 1995; 26: 292-299Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar, 10Stancu S. Barsan L. Stanciu A. et al.Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease?.Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 409-416Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar, 11Tessitore N. Solero G.P. Lippi G. et al.The role of iron status markers in predicting response to intravenous iron in haemodialysis patients on maintenance erythropoietin.Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1416-1423Crossref PubMed Google Scholar The diagnosis of absolute iron deficiency is usually based on low serum ferritin concentrations (<20–30 μg/l) that reflect low body iron stores. In CKD patients, because of the presence of inflammation, threshold values indicating iron deficiency are generally considered to be higher than in those without kidney disease. Serum ferritin levels of 100 or 200 μg/l are frequently cited as a cutoff value in non-dialysis CKD and dialysis patients, respectively.12Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work GroupKDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease.Kidney Int Suppl. 2012; 2: 279-335Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (161) Google Scholar Although the evidence is rather limited, it is generally felt that a transferrin saturation <20% is indicative of absolute iron deficiency, although transferrin saturations above this do not exclude this condition.12Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work GroupKDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease.Kidney Int Suppl. 2012; 2: 279-335Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (161) Google Scholar Even when iron stores and circulating iron are sufficient, iron supply for erythropoiesis can be inadequate, as in instances during intense stimulation of erythropoiesis with ESAs, or under conditions of blocked iron release from macrophages by inflammation. Percentage of hypochromic red cells and reticulocyte Hb content have been utilized as indicators of inadequate iron supply,11Tessitore N. Solero G.P. Lippi G. et al.The role of iron status markers in predicting response to intravenous iron in haemodialysis patients on maintenance erythropoietin.Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1416-1423Crossref PubMed Google Scholar, 13Tessitore N. Girelli D. Campostrini N. et al.Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents.Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 3996-4002Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar but problems of analyzer availability and the need for the analysis to be performed soon after blood sampling preclude their widespread adoption into routine clinical practice. Measuring serum hepcidin has been proposed as a means of identifying patients who might benefit from increasing either ESA or i.v. iron dosing,14Swinkels D.W. Wetzels J.F. Hepcidin: a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease?.Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 2450-2453Crossref PubMed Scopus (48) Google Scholar but to date, such an approach has not been shown to be clinically useful.13Tessitore N. Girelli D. Campostrini N. et al.Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents.Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 3996-4002Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar, 15Ashby D.R. Gale D.P. Busbridge M. et al.Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease.Kidney Int. 2009; 75: 976-981Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (145) Google Scholar, 16van der Putten K. Jie K.E. van den Broek D. et al.Hepcidin-25 is a marker of the response rather than resistance to exogenous erythropoietin in chronic kidney disease/chronic heart failure patients.Eur J Heart Fail. 2010; 12: 943-950Crossref PubMed Scopus (36) Google Scholar, 17van der Weerd N.C. Grooteman M.P. Bots M.L. et al.Hepcidin-25 in chronic hemodialysis patients is related to residual kidney function and not to treatment with erythropoiesis stimulating agents.PLoS One. 2012; 7: e39783Crossref Scopus (15) Google Scholar Furthermore, hepcidin assays are not harmonized or standardized.18Kroot J.J. Tjalsma H. Fleming R.E. et al.Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications.Clin Chem. 2011; 57: 1650-1669Crossref PubMed Scopus (93) Google Scholar, 19Kroot J.J. van Herwaarden A.E. Tjalsma H. et al.Second round robin for plasma hepcidin methods: first steps toward harmonization.Am J Hematol. 2012; 87: 977-983Crossref PubMed Scopus (33) Google Scholar, 20Macdougall I.C. Malyszko J. Hider R.C. et al.Current status of the measurement of blood hepcidin levels in chronic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1681-1689Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar Since the true amount of iron loss in individual patients and patient groups is uncertain, the precise doses required to compensate for this loss inevitably remain uncertain. Applying doses of i.v. iron in excess of ongoing losses will result in positive iron balance, the consequences of which are unknown. In general, i.v. iron doses in excess of 3 g/yr are likely to be associated with an increased risk of exceeding the ongoing iron loss and inducing positive iron balance. In patients who routinely receive i.v. iron, higher requirements for i.v. iron to maintain Hb within a target range, or within the patient’s usual range, should prompt the search for increased losses, particularly from the gastrointestinal tract. There is no feasible method available to determine total body iron content. Thus, the present definitions of iron deficiency and overload remain imperfect, and one has to rely on presumed functional consequences of decreased or increased iron stores and surrogate markers. Iron overload represents a condition of increased total body iron content that is possibly associated with a time-dependent risk of organ dysfunction. Pathologic iron overload represents a condition of increased body iron content associated with signs of organ dysfunction that are presumably caused by excess iron. The consequences of increased body iron content depend on a variety of factors, including the distribution of iron among parenchymal cells and cells of the RES, the duration of iron excess in relation to the life expectancy of the patient, comorbidities, and others. The circumstances under which increased iron content is associated with clinically relevant adverse consequences and the nature of these consequences are insufficiently defined. Observations in patients with inherited hemochromatosis suggest that parenchymal iron excess and labile iron can be harmful, whereas iron stored within cells of the RES may be of less concern,21Gualdi R. Casalgrandi G. Montosi G. et al.Excess iron into hepatocytes is required for activation of collagen type I gene during experimental siderosis.Gastroenterology. 1994; 107: 1118-1124Abstract PubMed Scopus (61) Google Scholar, 22Pietrangelo A. Montosi G. Totaro A. et al.Hereditary hemochromatosis in adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene.N Engl J Med. 1999; 341: 725-732Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar although intrahepatic iron might induce hepatic damage through iron-induced mesenchymal activation.23Ramm G.A. Ruddell R.G. Hepatotoxicity of iron overload: mechanisms of iron-induced hepatic fibrogenesis.Semin Liver Dis. 2005; 25: 433-449Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar Serum ferritin, when elevated, does not always correlate with elevations in liver iron content.24Canavese C. Bergamo D. Ciccone G. et al.Validation of serum ferritin values by magnetic susceptometry in predicting iron overload in dialysis patients.Kidney Int. 2004; 65: 1091-1098Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (62) Google Scholar, 25Ferrari P. Kulkarni H. Dheda S. et al.Serum iron markers are inadequate for guiding iron repletion in chronic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 77-83Crossref PubMed Scopus (52) Google Scholar, 26Ghoti H. Rachmilewitz E.A. Simon-Lopez R. et al.Evidence for tissue iron overload in long-term hemodialysis patients and the impact of withdrawing parenteral iron.Eur J Haematol. 2012; 89: 87-93Crossref PubMed Scopus (26) Google Scholar Hyperferritinemia is thus not synonymous with iron overload, and the level of serum ferritin does not indicate whether iron is stored in parenchymal cells or cells of the RES.27Arosio P. Yokota M. Drysdale J.W. Characterization of serum ferritin in iron overload: possible identity to natural apoferritin.Br J Haematol. 1977; 36: 199-207Crossref PubMed Google Scholar Since high transferrin saturation facilitates parenchymal iron deposition, of particular concern appears to be a combination of high transferrin saturation and high serum ferritin, based on experience in patients with hereditary hemochromatosis28van Bokhoven M.A. van Deursen C.T. Swinkels D.W. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis.BMJ. 2011; 342: c7251Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar and transfusion-induced iron overload.29Hershko C. Pathogenesis and management of iron toxicity in thalassemia.Ann N Y Acad Sci. 2010; 1202: 1-9Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar Magnetic resonance imaging scans have been shown to provide a reliable estimate of tissue iron content in non-CKD populations,30Gandon Y. Olivie D. Guyader D. et al.Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI.Lancet. 2004; 363: 357-362Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (309) Google Scholar, 31St Pierre T.G. Clark P.R. Chua-anusorn W. et al.Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance.Blood. 2005; 105: 855-861Crossref PubMed Scopus (438) Google Scholar and measurements in unselected HD patients suggest that liver iron content is increased compared to reference values in the majority of patients.32Rostoker G. Griuncelli M. Loridon C. et al.Hemodialysis-associated hemosiderosis in the era of erythropoiesis-stimulating agents: a MRI study.Am J Med. 2012; 125: 991-999.e1Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (55) Google Scholar However, the clinical relevance of increased liver iron content in the absence of elevated liver enzymes is unclear. At present, there is insufficient evidence to support the use of hepatic magnetic resonance imaging in guiding iron therapy in clinical practice. Organ toxicity associated with iron overload in hematologic diseases depends on various factors, including the magnitude and speed of iron accumulation. The main target organs are liver, myocardium, endocrine glands, and joints.28van Bokhoven M.A. van Deursen C.T. Swinkels D.W. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis.BMJ. 2011; 342: c7251Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar, 33European Association for the Study of the LiverEASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis.J Hepatol. 2010; 53: 3-22Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (127) Google Scholar However, the magnitude, distribution, and duration of iron accumulation in CKD patients may be insufficient to produce toxicity similar to that observed in hemochromatosis. Given that i.v. iron use has increased markedly in HD patients over the past few years,34Bailie G.R. Larkina M. Goodkin D.A. et al.Variation in intravenous iron use internationally and over time: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 2570-2579Crossref PubMed Scopus (16) Google Scholar, 35Charytan D.M. Pai A.B. Chan C.T. et al.Considerations and challenges in defining optimal iron utilization in hemodialysis.J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 1238-1247Crossref PubMed Scopus (5) Google Scholar the exposure to higher amounts may not have accrued long enough to detect such toxicity. Although end-organ damage from i.v. iron administration in patients with kidney disease has not been unequivocally established, at present one cannot exclude the toxicity potential of iron induced by repeated high-dose i.v. iron administration in CKD. Oxidative stress or oxidant-derived tissue injury results from an overproduction of reactive oxygen/nitrogen species or impairment in the cellular antioxidant enzymatic activities, leading to oxidation of macromolecules such as proteins, carbohydrates, lipids, and DNA. Increased levels of oxidative stress markers are present in uremic plasma and are thought to be fingerprints of increased oxidative stress (Figure 1). Oxidative stress occurs early in the evolution of impaired kidney function and is believed to herald a poor prognosis,36Himmelfarb J. Stenvinkel P. Ikizler T.A. et al.The elephant in uremia: oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia.Kidney Int. 2002; 62: 1524-1538Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (715) Google Scholar and often associates with persistent inflammation.37Massy Z.A. Stenvinkel P. Drueke T.B. The role of oxidative stress in chronic kidney disease.Semin Dial. 2009; 22: 405-408Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar Although numerous markers are now available for estimating oxidative stress,37Massy Z.A. Stenvinkel P. Drueke T.B. The role of oxidative stress in chronic kidney disease.Semin Dial. 2009; 22: 405-408Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar practical concerns, such as absence of established reference ranges, variable analytical techniques, and the lack of understanding regarding the relations between markers and impaired kidney function and associated comorbidities,38Tucker P.S. Dalbo V.J. Han T. et al.Clinical and research markers of oxidative stress in chronic kidney disease.Biomarkers. 2013; 18: 103-115Crossref PubMed Scopus (20) Google Scholar preclude their widespread adoption in the clinical setting. Thus, at the present time there is no gold standard for measuring or monitoring oxidative stress to guide clinical risk assessment or prognosis. Clinical studies in CKD patients have shown that i.v. iron administration promotes oxidative damage to peripheral blood lymphocyte DNA,39Kuo K.L. Hung S.C. Wei Y.H. et al.Intravenous iron exacerbates oxidative DNA damage in peripheral blood lymphocytes in chronic hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1817-1826Crossref PubMed Scopus (49) Google Scholar protein oxidation,40Tovbin D. Mazor D. Vorobiov M. et al.Induction of protein oxidation by intravenous iron in hemodialysis patients: role of inflammation.Am J Kidney Dis. 2002; 40: 1005-1012Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (88) Google Scholar and lipid peroxidation.41Pai A.B. Boyd A.V. McQuade C.R. et al.Comparison of oxidative stress markers after intravenous administration of iron dextran, sodium ferric gluconate, and iron sucrose in patients undergoing hemodialysis.Pharmacotherapy. 2007; 27: 343-350Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar In addition to direct pro-oxidative effects, studies have shown that administration of i.v. iron compounds promotes cellular apoptosis,42Martin-Malo A. Merino A. Carracedo J. et al.Effects of intravenous iron on mononuclear cells during the haemodialysis session.Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2465-2471Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar endothelial dysfunction,43Kamanna V.S. Ganji S.H. Shelkovnikov S. et al.Iron sucrose promotes endothelial injury and dysfunction and monocyte adhesion/infiltration.Am J Nephrol. 2012; 35: 114-119Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 44Rooyakkers T.M. Stroes E.S. Kooistra M.P. et al.Ferric saccharate induces oxygen radical stress and endothelial dysfunction in vivo.Eur J Clin Invest. 2002; 32: 9-16Crossref PubMed Google Scholar and monocyte adhesion.42Martin-Malo A. Merino A. Carracedo J. et al.Effects of intravenous iron on mononuclear cells during the haemodialysis session.Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2465-2471Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar, 43Kamanna V.S. Ganji S.H. Shelkovnikov S. et al.Iron sucrose promotes endothelial injury and dysfunction and monocyte adhesion/infiltration.Am J Nephrol. 2012; 35: 114-119Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar Despite numerous basic and clinical studies, the question of whether or not iron administration promotes atherosclerosis and arterial remodeling remains unresolved. Moreover, although iron has been detected in human atherosclerotic plaques,45Sullivan J.L. Iron in arterial plaque: modifiable risk factor for atherosclerosis.Biochim Biophys Acta. 2009; 1790: 718-723Crossref PubMed Scopus (73) Google Scholar it is not yet proven that this accumulation is deleterious and promotes CV disease. A recent study in ApoE knockout mice and ApoE/ffe mice fed with a high-fat diet demonstrated that the atherosclerotic plaque size was not increased in mice with elevated macrophage iron.46Kautz L. Gabayan V. Wang X. et al.Testing the iron hypothesis in a mouse model of atherosclerosis.Cell Rep. 2013; 5: 1436-1442Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar In contrast, a recent study in the mouse remnant kidney model showed that iron sucrose aggravated early atherosclerosis by increasing monocyte-endothelial adhesion and increased superoxide production.47Kuo K.L. Hung S.C. Lee T.S. et al.Iron sucrose accelerates early atherogenesis by increasing superoxide production and upregulating adhesion molecules in CKD.J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 2596-2606Crossref PubMed Google Scholar In a cohort of 58,058 HD patients, i.v. iron doses greater than 400 mg/mo were associated with higher CV death rates.48Kalantar-Zadeh K. Regidor D.L. McAllister C.J. et al.Time-dependent associations between iron and mortality in hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3070-3080Crossref PubMed Scopus (139) Google Scholar Although clinical studies have also demonstrated significant correlations among cumulative iron dose, intimal media thickness,49Drueke T. Witko-Sarsat V. Massy Z. et al.Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease.Circulation. 2002; 106: 2212-2217Crossref PubMed Scopus (269) Google Scholar, 50Reis K.A. Guz G. Ozdemir H. et al.Intravenous iron therapy as a possible risk factor for atherosclerosis in end-stage renal disease.Int Heart J. 2005; 46: 255-264Crossref PubMed Scopus (38) Google Scholar and CV events,51Kuo K.L. Hung S.C. Lin Y.P. et al.Intravenous ferric chloride hexahydrate supplementation induced endothelial dysfunction and increased cardiovascular risk among hemodialysis patients.PLoS One. 2012; 7: e50295Crossref PubMed Scopus (14) Google Scholar these findings are difficult to interpret because of their observational nature and confounding by indication. A recent retrospective study of 117,050 HD patients showed no association between large doses of iron and short-term CV morbidity and mortality.52Kshirsagar A.V. Freburger J.K. Ellis A.R. et al.Intravenous iron supplementation practices and short-term risk of cardiovascular events in hemodialysis patients.PLoS One. 2013; 8: e78930Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar Hepcidin is the key iron regulatory protein synthesized in the liver that is sensitive not only to iron deficiency but is also upregulated in response to increased circulating and stored iron levels,53Fleming R.E. Ponka P. Iron overload in human disease.N Engl J Med. 2012; 366: 348-359Crossref PubMed Scopus (154) Google Scholar inflammation,54Zhang X. Rovin B.H. Beyond anemia: hepcidin, monocytes and inflammation.Biol Chem. 2013; 394: 231-238Crossref PubMed Scopus (5) Google Scholar and infections,55Drakesmith H. Prentice A.M. Hepcidin and the iron-infection axis.Science. 2012; 338: 768-772Crossref PubMed Scopus (141) Google Scholar and is downregulated by hepcidin inhibitors, including testosterone,56Bachman E. Feng R. Travison T. et al.Testosterone suppresses hepcidin in men: a potential mechanism for testosterone-induced erythrocytosis.J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4743-4747Crossref PubMed Scopus (68) Google Scholar estrogen,57Yang Q. Jian J. Katz S. et al.17β-Estradiol inhibits iron hormone hepcidin through an estrogen responsive element half-site.Endocrinology. 2012; 153: 3170-3178Crossref PubMed Scopus (41) Google Scholar and erythroferrone.58Kautz L. Jung G. Valore E.V. et al.Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism.Nat Genet. 2014; 46: 678-684Crossref PubMed Scopus (111) Google Scholar Some studies suggest that increased hepcidin may increase CV risk by preventing mobilization of iron from macrophages (Figure 2). Hepcidin and macrophage iron correlate with monocyte chemoattractant protein-1 release and vascular damage in patients with metabolic disease.59Valenti L. Dongiovanni P. Mot

The mortality rate is high among end-stage renal disease (ESRD) patients, and recent evidence suggests that this may be linked to inflammation. The activity of interleukin-6 (IL-6) and its soluble receptor (sIL-6R) are markedly up-regulated in ESRD patients, and plasma IL-6 levels predict outcome in haemodialysis (HD) patients. However, it has not been established whether elevated plasma IL-6 also predicts outcome in ESRD patients treated by peritoneal dialysis (PD), and how it relates to the data on HD patients. The predictive power of sIL-6R levels on outcome is also unknown in this patient population.To determine whether or not plasma IL-6 and sIL-6R predict patient survival, we studied 173 ESRD patients (62% males, 53+/-1 years of age) near the initiation of dialysis treatment (99 PD, 74 HD patients). The patients were followed for a mean period of 3.1+/-0.1 years (range 0.1-7.1 years) and were stratified at the start of dialysis treatment according to age, gender, presence of cardiovascular disease, malnutrition (determined by subjective global assessment), diabetes mellitus, and IL-6 and sIL-6R plasma levels.A significantly different (P<0.0001) mortality rate was observed in different groups when patients were divided into quartiles according to IL-6 levels. Furthermore, the same differences were observed, less notably however, for sIL-6R (P<0.05). When patients were stratified according to IL-6 quartiles and analysed separately according to the different initial treatment groups, a similar profile of survival was observed for PD (P<0.01) and HD (P<0.05) patients. In a Cox proportional hazard model adjusting for the impact of age, malnutrition, diabetes mellitus and male gender, log IL-6 values were independently associated with poor outcome (P<0.05).The present study demonstrates that the strong predictive value of elevated IL-6 levels for poor outcome in ESRD patients is similar in both HD and PD patients starting treatment.

Potassium disorders are common in patients with kidney disease, particularly in patients with tubular disorders and low glomerular filtration rate. A multidisciplinary group of researchers and clinicians met in October 2018 to identify evidence and address controversies in potassium management. The issues discussed encompassed our latest understanding of the regulation of tubular potassium excretion in health and disease; the relationship of potassium intake to cardiovascular and kidney outcomes, with increasing evidence showing beneficial associations with plant-based diet and data to suggest a paradigm shift from the idea of dietary restriction toward fostering patterns of eating that are associated with better outcomes; the paucity of data on the effect of dietary modification in restoring abnormal serum potassium to the normal range; a novel diagnostic algorithm for hypokalemia that takes into account the ascendency of the clinical context in determining cause, aligning the educational strategy with a practical approach to diagnosis; and therapeutic approaches in managing hyperkalemia when chronic and in the emergency or hospital ward. In sum, we provide here our conference deliberations on potassium homeostasis in health and disease, guidance for evaluation and management of dyskalemias in the context of kidney diseases, and research priorities in each of the above areas.

Immunoglobulin A (IgA) nephropathy is a common form of glomerulonephritis, which despite use of renin-angiotensin-aldosterone-system blockers and immunosuppressants, often progresses to kidney failure. In the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease trial, dapagliflozin reduced the risk of kidney failure and prolonged survival in participants with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes, including those with IgA nephropathy. Participants with estimated glomerular filtration rate (eGFR) 25-75 mL/min/1.73m2 and urinary albumin-to-creatinine ratio 200-5000 mg/g (22.6-565 mg/mol) were randomized to dapagliflozin 10mg or placebo, as adjunct to standard care. The primary composite endpoint was a sustained decline in eGFR of 50% or more, end-stage kidney disease, or death from a kidney disease-related or cardiovascular cause. Of 270 participants with IgA nephropathy (254 [94%] confirmed by previous biopsy), 137 were randomized to dapagliflozin and 133 to placebo, and followed for median 2.1 years. Overall, mean age was 51.2 years; mean eGFR, 43.8 mL/min/1.73m2; and median urinary albumin-to-creatinine ratio, 900 mg/g. The primary outcome occurred in six (4%) participants on dapagliflozin and 20 (15%) on placebo (hazard ratio, 0.29; 95% confidence interval, 0.12, 0.73). Mean rates of eGFR decline with dapagliflozin and placebo were −3.5 and −4.7 mL/min/1.73m2/year, respectively. Dapagliflozin reduced the urinary albumin-to-creatinine ratio by 26% relative to placebo. Adverse events leading to study drug discontinuation were similar with dapagliflozin and placebo. There were fewer serious adverse events with dapagliflozin, and no new safety findings in this population. Thus, in participants with IgA nephropathy, dapagliflozin reduced the risk of chronic kidney disease progression with a favorable safety profile. Immunoglobulin A (IgA) nephropathy is a common form of glomerulonephritis, which despite use of renin-angiotensin-aldosterone-system blockers and immunosuppressants, often progresses to kidney failure. In the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease trial, dapagliflozin reduced the risk of kidney failure and prolonged survival in participants with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes, including those with IgA nephropathy. Participants with estimated glomerular filtration rate (eGFR) 25-75 mL/min/1.73m2 and urinary albumin-to-creatinine ratio 200-5000 mg/g (22.6-565 mg/mol) were randomized to dapagliflozin 10mg or placebo, as adjunct to standard care. The primary composite endpoint was a sustained decline in eGFR of 50% or more, end-stage kidney disease, or death from a kidney disease-related or cardiovascular cause. Of 270 participants with IgA nephropathy (254 [94%] confirmed by previous biopsy), 137 were randomized to dapagliflozin and 133 to placebo, and followed for median 2.1 years. Overall, mean age was 51.2 years; mean eGFR, 43.8 mL/min/1.73m2; and median urinary albumin-to-creatinine ratio, 900 mg/g. The primary outcome occurred in six (4%) participants on dapagliflozin and 20 (15%) on placebo (hazard ratio, 0.29; 95% confidence interval, 0.12, 0.73). Mean rates of eGFR decline with dapagliflozin and placebo were −3.5 and −4.7 mL/min/1.73m2/year, respectively. Dapagliflozin reduced the urinary albumin-to-creatinine ratio by 26% relative to placebo. Adverse events leading to study drug discontinuation were similar with dapagliflozin and placebo. There were fewer serious adverse events with dapagliflozin, and no new safety findings in this population. Thus, in participants with IgA nephropathy, dapagliflozin reduced the risk of chronic kidney disease progression with a favorable safety profile. IgA nephropathy is the most common primary glomerular disease worldwide.1Wyatt R.J. Julian B.A. IgA nephropathy.N Engl J Med. 2013; 368: 2402-2414Crossref PubMed Scopus (705) Google Scholar Despite advances in our understanding of its pathogenesis, treatment strategies have changed little over the last 2 or 3 decades.2Floege J. Barbour S.J. Cattran D.C. et al.Management and treatment of glomerular diseases (part 1): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference.Kidney Int. 2019; 95: 268-280Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (139) Google Scholar Over a period of 4 to 15 years (mean, 6.1 years), approximately 30% of patients with IgA nephropathy progress to kidney failure, and risk factors for deterioration of kidney function include decreased estimated glomerular filtration rate (eGFR), persistent proteinuria, and hypertension.3Lv J. Zhang H. Zhou Y. et al.Natural history of immunoglobulin A nephropathy and predictive factors of prognosis: a long-term follow up of 204 cases in China.Nephrology. 2008; 13: 242-246Crossref PubMed Scopus (87) Google Scholar There are no commercially available disease-specific therapies for IgA nephropathy,4Selvaskandan H. Cheung C.K. Muto M. et al.New strategies and perspectives on managing IgA nephropathy.Clin Exp Nephrol. 2019; 23: 577-588Crossref PubMed Scopus (33) Google Scholar in part because no large-scale, randomized clinical trials have demonstrated a reduction in mortality or in major adverse kidney or cardiovascular events with any therapeutic intervention. The established treatment approach for most patients with IgA nephropathy is to apply supportive measures that include the use of renin-angiotensin-aldosterone system blockade,5Cheng J. Zhang W. Zhang X.H. et al.ACEI/ARB therapy for IgA nephropathy: a meta analysis of randomised controlled trials.Int J Clin Pract. 2009; 63: 880-888Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar which is recommended for patients with at least moderate proteinuria (>1 g/d) in global clinical practice guidelines.6Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work GroupKDIGO clinical practice guideline for glomerulonephritis.Kidney Int Suppl. 2012; 2: 139-274Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (749) Google Scholar Fish oil is also a treatment option suggested for IgA nephropathy based on mixed data from largely underpowered clinical trials and a favorable safety profile.7Chou H.H. Chiou Y.Y. Hung P.H. et al.Omega-3 fatty acids ameliorate proteinuria but not renal function in IgA nephropathy: a meta-analysis of randomized controlled trials.Nephron Clin Pract. 2012; 121: c30-c35Crossref PubMed Scopus (20) Google Scholar Although IgA nephropathy is an immune-mediated disease, with mucosal-derived IgA forming circulating immune complexes that deposit in the mesangium,1Wyatt R.J. Julian B.A. IgA nephropathy.N Engl J Med. 2013; 368: 2402-2414Crossref PubMed Scopus (705) Google Scholar the role of immunosuppressive therapy remains controversial and is usually reserved for patients who do not respond to supportive measures. Many patients are offered corticosteroid therapy, or other immunosuppressive agents, such as azathioprine, mycophenolate mofetil, cyclophosphamide, or rituximab, despite a lack of consensus on whether the benefits of these therapies outweigh the risks.2Floege J. Barbour S.J. Cattran D.C. et al.Management and treatment of glomerular diseases (part 1): conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference.Kidney Int. 2019; 95: 268-280Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (139) Google Scholar,4Selvaskandan H. Cheung C.K. Muto M. et al.New strategies and perspectives on managing IgA nephropathy.Clin Exp Nephrol. 2019; 23: 577-588Crossref PubMed Scopus (33) Google Scholar Dapagliflozin is a sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor that reduces glucose reabsorption in the proximal convoluted tubule of the kidney, thereby enhancing urinary glucose excretion.8Vallon V. The mechanisms and therapeutic potential of SGLT2 inhibitors in diabetes mellitus.Annu Rev Med. 2015; 66: 255-270Crossref PubMed Scopus (184) Google Scholar Because they improve glycemic control, SGLT2 inhibitors were initially developed for the treatment of type 2 diabetes. Subsequently, in large cardiovascular outcome trials involving participants with type 2 diabetes, empagliflozin, canagliflozin, and dapagliflozin slowed the rate of decline of eGFR and reduced albuminuria, with a similar eGFR trend observed for ertugliflozin.9Wanner C. Inzucchi S.E. Lachin J.M. et al.Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes.N Engl J Med. 2016; 375: 323-334Crossref PubMed Scopus (1868) Google Scholar, 10Neal B. Perkovic V. Mahaffey K.W. et al.Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes.N Engl J Med. 2017; 377: 644-657Crossref PubMed Scopus (1947) Google Scholar, 11Mosenzon O. Wiviott S.D. Cahn A. et al.Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes: an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 606-617Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (333) Google Scholar, 12Cannon C.P. Pratley R. Dagogo-Jack S. et al.Cardiovascular outcomes with ertugliflozin in type 2 diabetes.N Engl J Med. 2020; 383: 1425-1435Crossref PubMed Scopus (466) Google Scholar In type 1 and type 2 diabetes, clinical studies have shown that early and reversible reductions in eGFR occurred on initiation of SGLT2 inhibitor therapy, including in those participants with good glycemic control,13Sridhar V.S. Rahman H.U. Cherney D.Z.I. What have we learned about renal protection from the cardiovascular outcome trials and observational analyses with SGLT2 inhibitors?.Diabetes Obes Metab. 2020; 22: 55-68Crossref PubMed Scopus (12) Google Scholar, 14Cherney D.Z. Perkins B.A. Soleymanlou N. et al.Renal hemodynamic effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in patients with type 1 diabetes mellitus.Circulation. 2014; 129: 587-597Crossref PubMed Scopus (854) Google Scholar, 15Heerspink H.J. Perkins B.A. Fitchett D.H. et al.Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mellitus: cardiovascular and kidney effects, potential mechanisms, and clinical applications.Circulation. 2016; 134: 752-772Crossref PubMed Scopus (671) Google Scholar suggesting that SGLT2 inhibitors reduce intraglomerular pressure, which may preserve long-term kidney function. This same effect was also observed in patients with proteinuric chronic kidney disease (CKD) without diabetes,16Cherney D.Z.I. Dekkers C.C.J. Barbour S.J. et al.Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2020; 8: 582-593Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (73) Google Scholar providing a rationale for the use of these agents as renoprotective therapies in patients with CKD due to causes other than diabetes. The Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in CKD Trial (DAPA-CKD) tested the hypothesis that dapagliflozin was superior to placebo in reducing the risk of major adverse kidney and cardiovascular events as well as prolonging overall survival in a broad group of individuals with proteinuric CKD.17Heerspink H.J.L. Stefansson B.V. Chertow G.M. et al.Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial.Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 274-282Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar The primary results showed that in patients with CKD, regardless of the presence or absence of type 2 diabetes and regardless of CKD etiology, dapagliflozin significantly reduced the risk of the primary composite outcome and the secondary outcomes, including all-cause mortality, compared with placebo.18Heerspink H.J.L. Stefánsson B.V. Correa-Rotter R. et al.Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease.N Engl J Med. 2020; 383: 1436-1446Crossref PubMed Scopus (995) Google Scholar As previously reported, the DAPA-CKD study included 270 participants with a diagnosis of IgA nephropathy.19Wheeler D.C. Stefansson B.V. Batiushin M. et al.The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics.Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 1700-1711Crossref PubMed Scopus (58) Google Scholar In this prespecified analysis, we investigated the effects of dapagliflozin on progression of CKD and other major adverse kidney and cardiovascular events in patients with IgA nephropathy. DAPA-CKD was a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized trial conducted at 386 study sites in 21 countries. The trial was designed to assess the effects of dapagliflozin on kidney and cardiovascular outcomes in patients with CKD, with or without type 2 diabetes, and was registered with ClinicalTrials.gov as NCT03036150. The trial was approved by Ethics Committees at each participating center. All participants provided written informed consent before commencement of any study-specific procedure. An independent Data Monitoring Committee provided oversight. The study protocol, statistical analysis plan, and patient eligibility criteria have been previously published, as have articles describing trial design, baseline characteristics, primary results, and results stratified by diabetes status and history of cardiovascular disease.17Heerspink H.J.L. Stefansson B.V. Chertow G.M. et al.Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial.Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 274-282Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar, 18Heerspink H.J.L. Stefánsson B.V. Correa-Rotter R. et al.Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease.N Engl J Med. 2020; 383: 1436-1446Crossref PubMed Scopus (995) Google Scholar, 19Wheeler D.C. Stefansson B.V. Batiushin M. et al.The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics.Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 1700-1711Crossref PubMed Scopus (58) Google Scholar, 20Wheeler D.C. Stefánsson B.V. Jongs N. et al.Effects of dapagliflozin on major adverse kidney and cardiovascular events in patients with diabetic and non-diabetic chronic kidney disease: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial.Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9: 22-31Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (104) Google Scholar, 21McMurray J.J.V. Wheeler D.C. Stefánsson B.V. et al.Effect of dapagliflozin on clinical outcomes in patients with chronic kidney disease, with and without cardiovascular disease.Circulation. 2020; 143: 438-448Crossref PubMed Scopus (38) Google Scholar Briefly, eligible participants had an eGFR between 25 and 75 ml/min per 1.73 m2 and urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) between 200 and ≤5000 mg/g (22.6–≤565.6 mg/mmol) and were receiving a stable dose of an angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEi) or angiotensin receptor blocker (ARB) for at least 4 weeks before enrollment into the trial, unless contraindicated. Exclusion criteria included patients receiving immunotherapy for primary or secondary kidney disease within the previous 6 months before trial enrollment.17Heerspink H.J.L. Stefansson B.V. Chertow G.M. et al.Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial.Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 274-282Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar,18Heerspink H.J.L. Stefánsson B.V. Correa-Rotter R. et al.Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease.N Engl J Med. 2020; 383: 1436-1446Crossref PubMed Scopus (995) Google Scholar At the screening visit, investigators recorded the diagnosis of kidney disease and were asked to indicate whether this diagnosis was based on information obtained from a prior kidney biopsy. IgA nephropathy was included as a prespecified category among participants with glomerulonephritis. As described previously,17Heerspink H.J.L. Stefansson B.V. Chertow G.M. et al.Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial.Nephrol Dial Transplant. 2020; 35: 274-282Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar,18Heerspink H.J.L. Stefánsson B.V. Correa-Rotter R. et al.Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease.N Engl J Med. 2020; 383: 1436-1446Crossref PubMed Scopus (995) Google Scholar participants were randomly assigned to dapagliflozin, 10 mg once daily, or matching placebo, in accordance with the sequestered, fixed randomization schedule, using balanced blocks to ensure an approximate 1:1 ratio of the 2 regimens. Randomization was conducted using an interactive voice- or web-based system and stratified on the diagnosis of type 2 diabetes and UACR (≤1000 or >1000 mg/g). Study personnel (except the Independent Data Monitoring Committee) and participants were blinded to the treatment allocation. Drug and placebo were identically packaged, with uniform tablet appearance, labeling, and administration schedule. After randomization, study visits occurred at 2 weeks, at 2, 4, and 8 months, and at 4-month intervals thereafter. At each visit, blood and urine samples were collected for laboratory assessment, vital signs were recorded, and information was gathered on potential study endpoints, adverse events, concomitant therapies, and study drug adherence. The study was stopped early because of clear efficacy following a recommendation by the Independent Data Monitoring Committee. Safety analyses included all the participants who had undergone randomization and received at least one dose of study drug. Selected adverse event data were collected during the trial. These included serious adverse events, adverse events leading to discontinuation of study drug, and adverse events of interest, including major hypoglycemia and potential diabetic ketoacidosis. Major hypoglycemia was defined by the following criteria, confirmed by the investigator: symptoms of severe impairment in consciousness or behaviour, need for external assistance, intervention to treat hypoglycemia, and prompt recovery from acute symptoms after the intervention. The primary outcome of the trial was a composite endpoint of sustained ≥50% decline in eGFR (confirmed by a second serum creatinine after at least 28 days), onset of end-stage kidney disease (ESKD; defined as maintenance dialysis for at least 28 days, kidney transplantation, or eGFR <15 ml/min per 1.73 m2 confirmed by a second measurement after at least 28 days), or death from a kidney disease–related or cardiovascular cause. The secondary outcomes, in hierarchical order, were a kidney-specific outcome, similar to the primary outcome but excluding cardiovascular death; a composite endpoint of cardiovascular death or hospitalization for heart failure; and all-cause mortality. An independent event adjudication committee assessed all clinical endpoints using these prespecified endpoint definitions. We prespecified analyses of the effects of dapagliflozin on the primary and secondary efficacy endpoints in participants according to the etiology of kidney disease, with the glomerulonephritis category further subcategorized by underlying cause, including IgA nephropathy. We included data from all randomized patients according to the intention-to-treat principle. Study data in tables and text are presented as mean ± SD (or mean ± SE for slope data), or as median with 25th and 75th percentile range. We fitted a series of Cox proportional hazards regression models, stratified by type 2 diabetes and UACR and adjusted for baseline eGFR to estimate the hazard ratio (HR) and 95% confidence intervals (CIs; dapagliflozin versus placebo) for the primary composite endpoint, secondary endpoints, and prespecified exploratory endpoints. We also assessed the effects of dapagliflozin versus placebo in subgroups by baseline eGFR and UACR. Testing for heterogeneity was done by adding interaction terms between eGFR or UACR, fitted as continuous variables, and randomizing treatment assignment to the relevant Cox model. Sensitivity analysis was restricted to participants with biopsy-proven IgA nephropathy. The effects of dapagliflozin on the mean on-treatment eGFR slope were analyzed by fitting a 2-slope mixed effects linear spline model (with a knot at week 2) to eGFR values, with random intercept and random slopes for treatment. The variance-covariance matrix was assumed to be unstructured (i.e., purely data dependent). The mean total slope was computed as a weighted combination of the short- and long-term slopes to reflect the mean rate of eGFR change to last on-treatment visit. We also visually presented the pattern of change in mean eGFR using a restricted maximum likelihood repeated measures approach. This analysis included the fixed, categoric effects of treatment, visit, and treatment-by-visit interaction as well as the continuous, fixed covariates of baseline eGFR and baseline eGFR-by-visit interaction. The same repeated measures approach was used to fit the change in systolic blood pressure and UACR over time. All analyses were performed using SAS version 9.4 (SAS Institute) or R version 4.0.2 (R-Foundation). The sponsor of the study was involved in the study design, analysis, interpretation of data, writing of the report, and the decision to submit the article for publication.

eCrCl (mL/min) a Warfarin Apixaban b Dabigatran Edoxaban c Rivaroxaban >95 Adjusted dose (INR 2-3) 5 mg b.i.d.150 mg b.i.d.60 mg QD d 20 mg QD 51-95 Adjusted dose (INR 2-3) 5 mg b.i.d.150 mg b.i.d.60 mg QD 20 mg QD 31-50 Adjusted dose (INR 2-3) 5 mg b.i.d.(eCrCl cut-off 25 mL/min) 150 mg b.i.d. or 110 mg b.i.d. e 30 mg QD 15 mg QD INR, international normalized ratio.a Cockcroft-Gault estimated creatinine clearance (eCrCl).b Apixaban dose modification from 5 mg b.i.d. to 2.5 mg b.i.d.if patient has any two of the following: serum creatinine > _1.5 mg/dL, age > _80 years, or body weight < _60 kg.c In the ENGAGE-AF TIMI 48 study, the dose was halved if any of the following: eCrCl of 30-50 mL/min, body weight < _60 kg, or concomitant use of verapamil or quinidine (potent P-glycoprotein inhibitors).d This dose has not been approved for use by the US Food and Drug Administration in this category of kidney function.e In countries where 110 mg b.i.d. is approved, clinicians may prefer this dose after clinical assessment of thromboembolic vs bleeding risk.This dose has not been approved for use by the US Food and Drug Administration.

The Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease for patients not receiving dialysis represents an update to the KDIGO 2012 guideline on this topic. Development of this guideline update followed a rigorous process of evidence review and appraisal. Guideline recommendations are based on systematic reviews of relevant studies and appraisal of the quality of the evidence. The strength of recommendations is based on the "Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation" (GRADE) approach. The scope includes topics covered in the original guideline, such as optimal blood pressure targets, lifestyle interventions, antihypertensive medications, and specific management in kidney transplant recipients and children. Some aspects of general and cardiovascular health, such as lipid and smoking management, are excluded. This guideline also introduces a chapter dedicated to proper blood pressure measurement since all large randomized trials targeting blood pressure with pivotal outcomes used standardized preparation and measurement protocols adhered to by patients and clinicians. Based on previous and new evidence, in particular the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) results, we propose a systolic blood pressure target of less than 120 mm Hg using standardized office reading for most people with chronic kidney disease (CKD) not receiving dialysis, the exception being children and kidney transplant recipients. The goal of this guideline is to provide clinicians and patients a useful resource with actionable recommendations supplemented with practice points. The burden of the recommendations on patients and resources, public policy implications, and limitations of the evidence are taken into consideration. Lastly, knowledge gaps and recommendations for future research are provided.