It is not known whether the treatment of patients with asymptomatic left ventricular dysfunction reduces mortality and morbidity. We studied the effect of an angiotensin-converting—enzyme inhibitor, enalapril, on total mortality and mortality from cardiovascular causes, the development of heart failure, and hospitalization for heart failure among patients with ejection fractions of 0.35 or less who were not receiving drug treatment for heart failure.

The optimal combination drug therapy for hypertension is not established, although current U.S. guidelines recommend inclusion of a diuretic. We hypothesized that treatment with the combination of an angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor and a dihydropyridine calcium-channel blocker would be more effective in reducing the rate of cardiovascular events than treatment with an ACE inhibitor plus a thiazide diuretic.In a randomized, double-blind trial, we assigned 11,506 patients with hypertension who were at high risk for cardiovascular events to receive treatment with either benazepril plus amlodipine or benazepril plus hydrochlorothiazide. The primary end point was the composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke, hospitalization for angina, resuscitation after sudden cardiac arrest, and coronary revascularization.The baseline characteristics of the two groups were similar. The trial was terminated early after a mean follow-up of 36 months, when the boundary of the prespecified stopping rule was exceeded. Mean blood pressures after dose adjustment were 131.6/73.3 mm Hg in the benazepril-amlodipine group and 132.5/74.4 mm Hg in the benazepril-hydrochlorothiazide group. There were 552 primary-outcome events in the benazepril-amlodipine group (9.6%) and 679 in the benazepril-hydrochlorothiazide group (11.8%), representing an absolute risk reduction with benazepril-amlodipine therapy of 2.2% and a relative risk reduction of 19.6% (hazard ratio, 0.80, 95% confidence interval [CI], 0.72 to 0.90; P<0.001). For the secondary end point of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, and nonfatal stroke, the hazard ratio was 0.79 (95% CI, 0.67 to 0.92; P=0.002). Rates of adverse events were consistent with those observed from clinical experience with the study drugs.The benazepril-amlodipine combination was superior to the benazepril-hydrochlorothiazide combination in reducing cardiovascular events in patients with hypertension who were at high risk for such events. (ClinicalTrials.gov number, NCT00170950.)

Sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors reduce the risk of hospitalization for heart failure or death from cardiovascular causes among patients with stable heart failure. However, the safety and efficacy of SGLT2 inhibitors when initiated soon after an episode of decompensated heart failure are unknown.

The efficacy and safety of sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors such as sotagliflozin in preventing cardiovascular events in patients with diabetes with chronic kidney disease with or without albuminuria have not been well studied.

Diabetes is an independent predictor of morbidity and mortality in patients with symptomatic heart failure, patients with asymptomatic left ventricular dysfunction (defined as an ejection fraction of 35% or less), and in a broader registry population with less stringent entry criteria. Although the SOLVD Trials made a major clinical contribution by proving the value of enalapril, diabetes remains a significant predictor of outcome even after adjusting for treatment with enalapril.

Patients experiencing myocardial infarction (MI) remain at high risk of future major adverse cardiovascular events (MACE). While low-dose colchicine and spironolactone have been shown to decrease post-MI MACE, more data are required to confirm their safety and efficacy in an unselected post-MI population. Therefore, we initiated the CLEAR SYNERGY (OASIS 9) trial to address these uncertainties. The CLEAR SYNERGY trial is a 2 × 2 factorial randomized controlled trial of low-dose colchicine 0.5 mg daily versus placebo and spironolactone 25 mg daily versus placebo in 7,062 post-MI participants who were within 72 hours of the index percutaneous coronary intervention (PCI). We blinded participants, healthcare providers, research personnel, and outcome adjudicators to treatment allocation. The primary outcome for colchicine is the first occurrence of the composite of cardiovascular death, recurrent MI, stroke, or unplanned ischemia-driven revascularization. The coprimary outcomes for spironolactone are (1) the composite of the total numbers of cardiovascular death or new or worsening heart failure and (2) the first occurrence of the composite of cardiovascular death, new or worsening heart failure, recurrent MI or stroke. We finished recruitment with 7,062 participants from 104 centers in 14 countries on November 8, 2022, and plan to present the results in the fall of 2024. CLEAR SYNERGY is a large international randomized controlled trial that will inform the effects of low-dose colchicine and spironolactone in largely unselected post-MI patients who undergo PCI. (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03048825).

Aims Patients experiencing ischaemic heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) represent a diverse group. We hypothesize that machine learning clustering can help separate distinctive patient phenotypes, paving the way for personalized management. Methods and results A total of 8591 ischaemic HFrEF patients pooled from the EPHESUS and CAPRICORN trials (64 ± 12 years; 28% women) were included in this analysis. Clusters were identified using both clinical and biological variables. Association between clusters and the composite of (i) heart failure hospitalization or all‐cause death, (ii) cardiovascular (CV) hospitalization or all‐cause death, and (iii) major adverse CV events was assessed. The derived algorithm was applied in the COMMANDER‐HF trial ( n = 5022) for external validation. Five clinical distinctive clusters were identified: Cluster 1 ( n = 2161) with the older patients, higher prevalence of atrial fibrillation and previous CV events; Cluster 2 ( n = 1376) with the higher prevalence of older hypertensive women and smoking habit; Cluster 3 ( n = 1157) with the higher prevalence of diabetes and peripheral artery disease; Cluster 4 ( n = 2073) with relatively younger patients, mostly men and with the higher left ventricular ejection fraction; Cluster 5 ( n = 1824) with the younger patients and lower CV events burden. Cluster membership was efficiently predicted by a random forest algorithm. Clusters were significantly associated with outcomes in derivation and validation datasets, with Cluster 1 having the highest risk, and Cluster 4 the lowest. Mineralocorticoid receptor antagonist benefit on CV hospitalization or all‐cause death was magnified in clusters with the lowest risk of events (Clusters 2 and 4). Conclusion Clustering reveals distinct risk subgroups in the heterogeneous array of ischaemic HFrEF patients. This classification, accessible online, could enhance future outcome predictions for ischaemic HFrEF cases.

Introduction: The 2022 AHA/ACC/HFSA heart failure (HF) classification newly incorporates cardiac biomarkers to identify patients at risk of HF. Research Question: Given shared risk factors between HF and other cardiorenal events, the HF stages may also guide prognosis and management of cardiovascular (CV) and kidney-related events beyond HF. Aims: Examine the association of HF stage with CV and kidney events. Methods: SCORED was a randomized trial in diabetes with kidney disease comparing sotagliflozin (sota) v. placebo on CV death, hospitalizations for HF, and urgent HF visits. SCORED participants were grouped by HF stage post hoc . Stage A: No HF, normal cardiac biomarkers (NT-proBNP; <125 pg/mL, hs-cTnT; <14 ng/L) and normal cardiac structure/function by echocardiography. Stage B (pre-HF): No HF but elevated NTproBNP, hsTNT or abnormal echocardiography. Stage C/D: symptomatic HF. Endpoints of interest included the primary composite endpoint (CV death and HF-related events), major adverse CV events (MACE), and kidney-related composites (See Figure caption). Using Cox regression, we examined the association between HF stage and these endpoints, and whether the effect of sota v. placebo varied by HF stage. Results: There were 741 patients in stage A, 6560 in stage B (pre-HF) and 3283 in stage C/D (established HF). The mean NTproBNP and hs-cTnT increased with HF stage. Stepwise increases in HF stage were associated with a 2-4 fold higher incidence of the primary, MACE and kidney endpoints in the placebo group, although the incidence of the kidney-specific composite was similar in stage B and C/D (Figure). The relative risk reduction with sota v. placebo for all endpoints was similar irrespective of HF stage (p-interaction>0.05), with higher absolute benefit in each HF stage (Figure). The absolute benefit for the kidney-specific endpoint was comparable for stage B and C/D. Conclusions: Increasing HF stage is associated with higher risk of HF, MACE, and kidney events, but the risk of kidney events is similar in stage B (pre-HF) and stage C/D (established HF). Sota has similar relative benefits for all endpoints, irrespective of HF stage, with a corresponding increase in absolute benefits at higher stages.

Background: Age has been shown to modify the population-level association between body mass index (BMI) and mortality. However, whether age modifies the association between adiposity-related anthropometrics and adverse outcomes in heart failure (HF) populations has not been systematically explored. Methods: In this participant-level pooled analysis of five international, multicenter, randomized-controlled trials enrolling adults with HF and either mildly reduced or preserved ejection fraction (HFmrEF/HFpEF), the association between age and adiposity-related anthropometrics (BMI, waist circumference [WC], and waist-to-height ratio [WHtR]) and the primary composite outcome of time-to-first HF hospitalization or cardiovascular (CV) death was evaluated using multivariable adjusted Cox proportional hazards models (stratified by treatment and trial) and restricted cubic splines. Results: Among 21,606 participants in the analysis (mean age, 71±9 years; 49% female; 83% White; mean BMI, 30±6 kg/m 2 ), 5,350 (25%) were aged <65 years, 8,273 (38%) were aged 65-74 years, and 7,983 (37%) were aged ≥75 years at baseline. Older individuals were more likely to be female, have lower BMI and WC, and higher left ventricular ejection fraction. Overall, BMI, WC, and WHtR were steeply and non-linearly associated with the primary outcome ( Figure ). Age, as either a categorical or continuous variable, significantly modified the covariate-adjusted association between all anthropometrics and the primary composite outcome ( P ≤0.001 for all) ( Figure ). A J-shaped relationship, characterized by higher incidence of the primary outcome with lower anthropometric values, was observed only for BMI and was substantially attenuated among younger adults. Irrespective of the anthropometric used, increasing adiposity was most steeply associated with primary events among adults aged <65 years. Conclusions: In this pooled analysis of HFmrEF/HFpEF trials, age was a powerful modifier of the relationship between excess adiposity and HF hospitalization or CV death. An “obesity-survival paradox” – observed only for BMI – was not apparent in younger participants, who exhibited the steepest increase in the rate of clinical events with higher adiposity.

Introduction: Prior studies have suggested that Hispanic/Latino patients with HFpEF in the US may have lower mortality rates than non-Hispanic/Latinos. However, few contemporary data exist examining the clinical risks faced by Hispanic/Latino patients with HFpEF, especially in global settings. Methods: We performed a participant-level pooled analysis of the TOPCAT (Americas region), PARAGON-HF, and DELIVER trials, including participants with symptomatic HF and an LVEF >40% (in DELIVER) or ≥45% (in TOPCAT and PARAGON-HF). Hispanic/Latino ethnicity was self-reported. The risk of the primary endpoint, cardiovascular death or HF hospitalization, was compared among Hispanic/Latino and non-Hispanic/Latino patients using Cox regression models adjusted for relevant clinical covariates, stratified by trial and region of enrollment. Results: Of the 12,826 participants, 2,013 (16%) were Hispanic/Latino. 71% of Hispanic/Latino patients were enrolled in Latin America, 19% in North America and 10% in Europe. Hispanic/Latino participants were less likely to have a history of atrial fibrillation (36% vs. 56%), had a higher eGFR, and had better functional status but had similar levels of natriuretic peptides as compared to non-Hispanic patients (Figure 1). During a median follow-up of 2.6 years, Hispanic/Latino participants experienced similar rates of the primary outcome (adj HR 1.12; 95% CI 0.90-1.39; p=0.29) and secondary outcomes as compared to non-Hispanic/Latinos ( Table 1 and Figure 1 ). Findings were similar when including only patients enrolled in the Americas (n=4,728; adj HR 1.05; 95% CI: 0.78-1.41; p=0.77). There were no interactions with age, sex, BMI, or diabetes status. Conclusions: Contrary to prior reports, this pooled analysis of HFpEF participants enrolled in 3 contemporary global trials showed that Hispanic/Latino patients experienced similarly heightened risks of adverse cardiovascular outcomes and mortality as non-Hispanic/Latino patients.