Abstract Cerebral microhemorrhages (CMHs) are of paramount importance as they not only signify underlying vascular pathology but also have profound implications for cognitive function and neurological health, serving as a critical indicator for the early detection and management of vascular cognitive impairment (VCI). This study aimed to investigate the effects of hypertension-induced CMHs on gait dynamics in a mouse model, focusing on the utility of advanced gait metrics as sensitive indicators of subclinical neurological alterations associated with CMHs. To induce CMHs, we employed a hypertensive mouse model, using a combination of Angiotensin II and L-NAME to elevate blood pressure, further supplemented with phenylephrine to mimic transient blood pressure fluctuations. Gait dynamics were analyzed using the CatWalk system, with emphasis on symmetry indices for Stride Length (SL), Stride Time (ST), and paw print area, as well as measures of gait entropy and regularity. The study spanned a 30-day experimental period, capturing day-to-day variations in gait parameters to assess the impact of CMHs. Temporary surges in gait asymmetry, detected as deviations from median gait metrics, suggested the occurrence of subclinical neurological signs associated with approximately 50% of all histologically verified CMHs. Our findings also demonstrated that increases in gait entropy correlated with periods of increased gait asymmetry, providing insights into the complexity of gait dynamics in response to CMHs. Significant correlations were found between SL and ST symmetry indices and between these indices and the paw print area symmetry index post-hypertension induction, indicating the interdependence of spatial and temporal aspects of gait affected by CMHs. Collectively, advanced gait metrics revealed sensitive, dynamic alterations in gait regulation associated with CMHs, resembling the temporal characteristics of transient ischemic attacks (TIAs). This underscores their potential as non-invasive indicators of subclinical neurological impacts. This study supports the use of detailed gait analysis as a valuable tool for detecting subtle neurological changes, with implications for the early diagnosis and monitoring of cerebral small vessel disease (CSVD) in clinical settings.

Mild cognitive impairment (MCI) is a prodromal stage of dementia. Understanding the mechanistic changes from healthy aging to MCI is critical for comprehending disease progression and enabling preventative intervention.

Age-related cerebromicrovascular endothelial dysfunction underlies the initiation and progression of cognitive dysfunction and dementia, thus increasing the susceptibility of older adults to such conditions. Normal brain function requires dynamic adjustment of cerebral blood flow to meet the energetic demands of active neurons, which is achieved the homeostatic mechanism neurovascular coupling (NVC). In this context, therapeutical strategies aimed at rescuing or preserving NVC responses can delay the incidence or mitigate the severity of age-related cognitive dysfunction, and time-restricted eating (TRE) is a potential candidate for such a strategy. Studies have reported that TRE can improve cardiometabolic risk factors in older adults. However, the effect of TRE on cerebrovascular endothelial function remains unexplored. Thus, this protocol outlines the study procedures to test our hypothesis that a 6-month TRE regimen of 10-h eating window will improve NVC responses and endothelial function in community-dwelling older adults. This is a single-arm, open-label interventional trial. We aim to recruit 32 adults aged 55-80 years. Participants are instructed to maintain a TRE regimen of 10 h of free eating followed by 14 h of fasting for 6 months. Before and after fasting, participants are assessed for cognitive performance, peripheral micro- and macrovascular endothelial function, and NVC responses, as well as for several confounding factors, including body composition, dietary, and physical activity data. We expect that 6 months of TRE will improve NVC response and endothelial function in older adults compared with baseline, and that these improvements will be accompanied by improvements in cognitive performance. The study proposed herein will provide critical insight into a new potential therapeutical strategy for targeting age-related cognitive dysfunction. Ultimately, slowing down or alleviating cognitive decline will translate into improved quality of life and longer healthspan for aging adults. This study was prospectively registered at ClinicalTrials.gov (NCT06019195) on August 24, 2023.

Introduction Growing aging populations pose new challenges to public health as the number of people living with dementia grows in tandem. To alleviate the burden of dementia, prodromal signs of cognitive impairment must be recognized and risk factors reduced. In this context, non-invasive techniques may be used to identify early changes and monitor disease progression. Dynamic retinal vessel analysis (DVA) provides an opportunity to measure retinal vasoreactivity in a way that may be comparable to cerebral vasoreactivity, thus providing a window to the brain. Methods We conducted a literature search on PubMed and Scopus to identify studies utilizing DVA to describe retinal vasoreactivity in central nervous system diseases and compare it with brain function and structure. We included original papers with full text in English. Results We identified 11 studies, of which most employed a cross-sectional design (91%). Studies on cerebrovascular diseases reported that retinal vasoreactivity decreased in patient populations compared with that of healthy controls. Studies on cognitive impairment and dementia yielded mixed results, at least in part due to high population heterogeneity. There is also evidence for the association between DVA and brain and cognition parameters such as cerebral blood flow velocity, cerebral microvascular diffusivity, and cognitive function score. Discussion The reviewed papers on DVA and brain function, despite the mixed results, have demonstrated the relationship between retinal vasoreactivity and cerebrovascular function and cognition. Heterogeneity in study populations, procedures, and analyses make comparisons difficult. Studies with larger sample size, clear description of the population and methods, and standardized DVA analysis are needed to elucidate the eye–brain connection and to enhance the translational and clinical applications of DVA.