Abstract Background and Objective Mucus plugs and underlying airway tree structure can affect airflow limitation and prognosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but their relative roles are unclear. This study used two COPD cohorts to examine whether mucus plugs on computed tomography (CT) were associated with airflow limitation and clinical outcomes independent of other airway structural changes and emphysema. Methods Based on visual CT assessment, patients with mucus plugs in 0, 1–2 and ≥3 lung segments were assigned to no‐, low‐ and high‐mucus groups. Loss of health‐related independence and mortality were prospectively recorded for 3 and 10 years in the Kyoto–Himeji and Hokkaido cohorts, respectively. The percentages of the wall area of the central airways (WA%), total airway count (TAC) and emphysema were quantified on CT. Results Of 199 and 96 patients in the Kyoto–Himeji and Hokkaido cohorts, 34% and 30%, respectively, had high mucus scores. In both cohorts, TAC was lower in the high‐mucus group than in the no‐mucus group, whereas their emphysema severity did not differ. High mucus score and low TAC were independently associated with airflow limitation after adjustment for WA% and emphysema. In multivariable models adjusted for WA% and emphysema, TAC, rather than mucus score, was associated with a greater rate of loss of independence, whereas high mucus score, rather than TAC, was associated with increased mortality. Conclusion Mucus plugs and lower airway branch count on CT had distinct roles in airflow limitation, health‐related independence and mortality in patients with COPD. image