The bone immune microenvironment can influence the occurrence and progression of bone defects. To date, research on promoting macrophage M2 polarization to improve bone injury repair has been insufficient. In this study, we designed an injectable poly(L-lactic acid) (PLLA) porous microsphere that forms calcium phosphate crystals on its surface by binding to melatonin, followed by bionanomimetic mineralization

Abstract Hypoxia and reactive oxygen species (ROS) overaccumulation cause persistent oxidative stress and impair intrinsic regenerative potential upon tissue injury. For local tissue injury with hypoxia, such as bone fracture and defects, a localized‐sufficient oxygen supply is highly desirable but remains challenging. Therefore, to explore a strategy and its intrinsic mechanism for supplying oxygen locally and remodeling the regenerative microenvironment, an innovative oxygenating hydrogel microsphere system with sustained oxygenation and antioxidant properties is introduced by loading CaO 2 @SiO 2 @PDA (CSP) nanoparticles. Specifically, the CSP nanoparticles exhibited broad‐spectrum free radicals scavenging ability, along with prolonged controlled‐release of oxygen once integrated into the gelatin methacrylate anhydride (GelMA) microspheres (CSP‐GM). The CSP‐GM with extra cellular matrix (ECM)‐mimicking structures reconstructed living niches, promoting the adhesion and proliferation of bone marrow stromal cells (BMSCs). As a multifaceted microenvironment regulator, CSP‐GM remodeled the regenerative microenvironment by synergistically producing oxygen and scavenging ROS, recovering mitochondrial homeostasis and antioxidant defenses of BMSCs, promoting angiogenesis and osteogenesis under hypoxia conditions via precisely modulating the Nrf2/HO‐1 signaling pathway. The multiple pro‐regenerative effects of the implantable functionalized micro‐oxygen reservoir on bone repair are further corroborated by the enhanced vascularized bone formation in rat femoral defects, presenting a comprehensive and promising strategy for tissue repair.

The extracellular matrix (ECM) stores signaling molecules and facilitates mechanical and biochemical signaling in cells. However, the influence of biomimetic "rejuvenation" ECM structures on aging- and degeneration-related cellular activities and tissue repair is not well understood. We combined physical extrusion and precise "on–off" alternating cross-linking methods to create anisotropic biomaterial microgels (MicroRod and MicroSphere) and explored how they regulate the cell activities of the nucleus pulposus (NP) and their potential antidegenerative effects on intervertebral discs. NP cells exhibited aligned growth along the surface of the MicroRod, enhanced proliferation, and reduced apoptosis. This suggests an adaptive cellular response involving adhesion and mechanosensing, which causes cytoskeletal extension via environmental cues. NP cells maintain nuclear membrane integrity through the YAP/TAZ pathway, which activates the cGAS-STING pathway to rectify the aging mechanisms. In vivo, MicroRod carries NP cells and reduces inflammatory factor and protease secretion in degenerated intervertebral discs, inhibiting degeneration and promoting NP tissue regeneration. Our findings highlight the role of mechanical stress in maintaining cellular activity and antiaging effects in harsh environments, providing a foundation for further research and development of antidegenerative biomaterials.