Altered lipid metabolism is increasingly recognized as a signature of cancer cells. Enabled by label-free Raman spectromicroscopy, we performed quantitative analysis of lipogenesis at single-cell level in human patient cancerous tissues. Our imaging data revealed an unexpected, aberrant accumulation of esterified cholesterol in lipid droplets of high-grade prostate cancer and metastases. Biochemical study showed that such cholesteryl ester accumulation was a consequence of loss of tumor suppressor PTEN and subsequent activation of PI3K/AKT pathway in prostate cancer cells. Furthermore, we found that such accumulation arose from significantly enhanced uptake of exogenous lipoproteins and required cholesterol esterification. Depletion of cholesteryl ester storage significantly reduced cancer proliferation, impaired cancer invasion capability, and suppressed tumor growth in mouse xenograft models with negligible toxicity. These findings open opportunities for diagnosing and treating prostate cancer by targeting the altered cholesterol metabolism.

The 2009 International Society of Urological Pathology Consensus Conference in Boston, made recommendations regarding the standardization of pathology reporting of radical prostatectomy specimens. Issues relating to surgical margin assessment were coordinated by working group 5. Pathologists agreed that tumor extending close to the 'capsular' margin, yet not to it, should be reported as a negative margin, and that locations of positive margins should be indicated as either posterior, posterolateral, lateral, anterior at the prostatic apex, mid-prostate or base. Other items of consensus included specifying the extent of any positive margin as millimeters of involvement; tumor in skeletal muscle at the apical perpendicular margin section, in the absence of accompanying benign glands, to be considered organ confined; and that proximal and distal margins be uniformly referred to as bladder neck and prostatic apex, respectively. Grading of tumor at positive margins was to be left to the discretion of the reporting pathologists. There was no consensus as to how the surgical margin should be regarded when tumor is present at the inked edge of the tissue, in the absence of transected benign glands at the apical margin. Pathologists also did not achieve agreement on the reporting approach to benign prostatic glands at an inked surgical margin in which no carcinoma is present.

Most prior studies of primary diagnosis in surgical pathology using whole slide imaging (WSI) versus microscopy have focused on specific organ systems or included relatively few cases. The objective of this study was to demonstrate that WSI is noninferior to microscopy for primary diagnosis in surgical pathology. A blinded randomized noninferiority study was conducted across the entire range of surgical pathology cases (biopsies and resections, including hematoxylin and eosin, immunohistochemistry, and special stains) from 4 institutions using the original sign-out diagnosis (baseline diagnosis) as the reference standard. Cases were scanned, converted to WSI and randomized. Sixteen pathologists interpreted cases by microscopy or WSI, followed by a wash-out period of ≥4 weeks, after which cases were read by the same observers using the other modality. Major discordances were identified by an adjudication panel, and the differences between major discordance rates for both microscopy (against the reference standard) and WSI (against the reference standard) were calculated. A total of 1992 cases were included, resulting in 15,925 reads. The major discordance rate with the reference standard diagnosis was 4.9% for WSI and 4.6% for microscopy. The difference between major discordance rates for microscopy and WSI was 0.4% (95% confidence interval, −0.30% to 1.01%). The difference in major discordance rates for WSI and microscopy was highest in endocrine pathology (1.8%), neoplastic kidney pathology (1.5%), urinary bladder pathology (1.3%), and gynecologic pathology (1.2%). Detailed analysis of these cases revealed no instances where interpretation by WSI was consistently inaccurate compared with microscopy for multiple observers. We conclude that WSI is noninferior to microscopy for primary diagnosis in surgical pathology, including biopsies and resections stained with hematoxylin and eosin, immunohistochemistry and special stains. This conclusion is valid across a wide variety of organ systems and specimen types.

The mechanisms of chronic HBV infection and immunopathogenesis are poorly understood due to a lack of a robust small animal model. Here we report the development of a humanized mouse model with both human immune system and human liver cells by reconstituting the immunodeficient A2/NSG (NOD.Cg-Prkdc(scid) Il2rg(tm1Wjl)/SzJ mice with human HLA-A2 transgene) with human hematopoietic stem cells and liver progenitor cells (A2/NSG-hu HSC/Hep mice). The A2/NSG-hu HSC/Hep mouse supported HBV infection and approximately 75% of HBV infected mice established persistent infection for at least 4 months. We detected human immune responses, albeit impaired in the liver, chronic liver inflammation and liver fibrosis in infected animals. An HBV neutralizing antibody efficiently inhibited HBV infection and associated liver diseases in humanized mice. In addition, we found that the HBV mediated liver disease was associated with high level of infiltrated human macrophages with M2-like activation phenotype. Importantly, similar M2-like macrophage accumulation was confirmed in chronic hepatitis B patients with liver diseases. Furthermore, gene expression analysis showed that induction of M2-like macrophage in the liver is associated with accelerated liver fibrosis and necrosis in patients with acute HBV-induced liver failure. Lastly, we demonstrate that HBV promotes M2-like activation in both M1 and M2 macrophages in cell culture studies. Our study demonstrates that the A2/NSG-hu HSC/Hep mouse model is valuable in studying HBV infection, human immune responses and associated liver diseases. Furthermore, results from this study suggest a critical role for macrophage polarization in hepatitis B virus-induced immune impairment and liver pathology.

Abstract Radiotherapy is a curative arsenal for prostate cancer (PCa), but radioresistance seriously compromises its effectiveness. Dysregulated RNA splicing factors are extensively involved in tumor progression. Nonetheless, the role of splicing factors in radioresistance remains largely unexplored in PCa. Here, 23 splicing factors that are differentially expressed between PCa and adjacent normal tissues across multiple public PCa databases are identified. Among those genes, polypyrimidine tract binding protein 1 (PTBP1) is significantly upregulated in PCa and is positively associated with advanced clinicopathological features and poor prognosis. Gain‐ and loss‐of‐function experiments demonstrate that PTBP1 markedly reinforces genomic DNA stability to desensitize PCa cells to irradiation in vitro and in vivo. Mechanistically, PTBP1 interacts with the heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (hnRNP) associated with lethal yellow protein homolog (RALY) and regulates exon 5 splicing of DNA methyltransferase 3b (DNMT3B) from DNMT3B‐S to DNMT3B‐L. Furthermore, upregulation of DNMT3B‐L induces promoter methylation of dual‐specificity phosphatase‐2 (DUSP2) and subsequently inhibits DUSP2 expression, thereby increasing radioresistance in PCa. The findings highlight the role of splicing factors in inducing aberrant splicing events in response to radiotherapy and the potential role of PTBP1 and DNMT3B‐L in reversing radioresistance in PCa.

ABSTRACT The noninflamed microenvironment in prostate cancer represents a barrier to immunotherapy. Genetic alterations underlying cancer cell-intrinsic oncogenic signaling have emerging roles in shaping the immune landscape. Recently, we identified Pygopus 2 ( PYGO2 ) as the driver oncogene for the amplicon at 1q21.3. Here, using transgenic mouse models of metastatic prostate adenocarcinoma, we found that Pygo2 deletion decelerated tumor progression, diminished metastases, and extended survival. Pygo2 loss augmented the infiltration of cytotoxic T lymphocytes (CTLs) and sensitized tumor cells to T cell killing. Mechanistically, Pygo2 orchestrated a p53/Sp1/Kit/Ido1 signaling network to foster a microenvironment hostile to CTLs. Genetic or pharmacological inhibition of Pygo2 enhanced the anti-tumor efficacy of immunotherapies using immune checkpoint blockade, adoptive cell transfer, or myeloid-derived suppressor cell inhibitors. In human prostate cancer samples, Pygo2 expression was inversely correlated with CD8 + T cells. Our results highlight a promising path to improving immunotherapy with targeted therapy for lethal prostate cancer.

人群健康和气候变化紧密相连。2023年的首轮全球气候行动盘点,将为气候干预措施提供一个系统的清单,能够为识别和执行以健康为优先考虑的干预措施提供指导。《柳叶刀人群健康与气候变化倒计时中国报告(2023)》以盘点与展望为主题,持续从五大领域28个指标盘点中国在气候变化与健康方面的进展,并开展了人类活动对气候变化健康影响的贡献程度评估,同时探讨切实可行和有效的气候解决方案。撰写中国的政策简报,目的是帮助相关部门政策决策者和公众了解中国在气候变化和公众健康方面的最新进展,并提出具有针对性的改进建议。基于研究结果,本文提出以下政策建议:(1)加大可再生能源基础设施建设的投资力度和可再生能源并网和储能技术的研发力度,减少中国对煤电的长期依赖,避免锁定效应;(2)充分发挥减污降碳的健康协同效应,加大温室气体和空气污染物协同控制的力度;(3)建立气象灾害健康风险早期预警,全面保护脆弱群体;(4)加强科学研究,厘清极端天气事件对人群健康的复合级联式影响,制定综合应对策略;(5)面向不同主体制定有针对性的健康适应指南,全面提升社会应对气候变化健康风险的适应能力。