Representative atomic and molecular systems, including various inorganic and organic molecules with covalent and ionic bonds, have been studied by using density functional theory. The calculations were done with the commonly used exchange-correlation functional B3LYP followed by a comprehensive analysis of the calculated highest-occupied and lowest-unoccupied Kohn−Sham orbital (HOMO and LUMO) energies. The basis set dependence of the DFT results shows that the economical 6-31+G* basis set is generally sufficient for calculating the HOMO and LUMO energies (if the calculated LUMO energies are negative) for use in correlating with molecular properties. The directly calculated ionization potential (IP), electron affinity (EA), electronegativity (χ), hardness (η), and first electron excitation energy (τ) are all in good agreement with the available experimental data. A generally applicable linear correlation relationship exists between the calculated HOMO energies and the experimental/calculated IPs. We have also found satisfactory linear correlation relationships between the calculated LUMO energies and experimental/calculated EAs (for the bound anionic states), between the calculated average HOMO/LUMO energies and χ values, between the calculated HOMO−LUMO energy gaps and η values, and between the calculated HOMO−LUMO energy gaps and experimental/calculated first excitation energies. By using these linear correlation relationships, the calculated HOMO and LUMO energies can be employed to semiquantitatively estimate ionization potential, electron affinity, electronegativity, hardness, and first excitation energy.

Abstract Pancreatic cancer is an aggressive disease with multiple biochemical and genetic alterations. Thus, a single agent to hit one molecular target may not be sufficient to treat this disease. The purpose of this study is to identify a novel Hsp90 inhibitor to disrupt protein-protein interactions of Hsp90 and its cochaperones for down-regulating many oncogenes simultaneously against pancreatic cancer cells. Here, we reported that celastrol disrupted Hsp90-Cdc37 interaction in the superchaperone complex to exhibit antitumor activity in vitro and in vivo. Molecular docking and molecular dynamic simulations showed that celastrol blocked the critical interaction of Glu33 (Hsp90) and Arg167 (Cdc37). Immunoprecipitation confirmed that celastrol (10 μmol/L) disrupted the Hsp90-Cdc37 interaction in the pancreatic cancer cell line Panc-1. In contrast to classic Hsp90 inhibitor (geldanamycin), celastrol (0.1-100 μmol/L) did not interfere with ATP binding to Hsp90. However, celastrol (1-5 μmol/L) induced Hsp90 client protein degradation (Cdk4 and Akt) by 70% to 80% and increased Hsp70 expression by 12-fold. Celastrol induced apoptosis in vitro and significantly inhibited tumor growth in Panc-1 xenografts. Moreover, celastrol (3 mg/kg) effectively suppressed tumor metastasis by more than 80% in RIP1-Tag2 transgenic mouse model with pancreatic islet cell carcinogenesis. The data suggest that celastrol is a novel Hsp90 inhibitor to disrupt Hsp90-Cdc37 interaction against pancreatic cancer cells. [Mol Cancer Ther 2008;7(1):162–70]

The natural product withaferin A (WFA) exhibits antitumor and antiangiogenesis activity in vivo, which results from this drug's potent growth inhibitory activities. Here, we show that WFA binds to the intermediate filament (IF) protein, vimentin, by covalently modifying its cysteine residue, which is present in the highly conserved α-helical coiled coil 2B domain. WFA induces vimentin filaments to aggregate in vitro, an activity manifested in vivo as punctate cytoplasmic aggregates that colocalize vimentin and F-actin. WFA's potent dominant-negative effect on F-actin requires vimentin expression and induces apoptosis. Finally, we show that WFA-induced inhibition of capillary growth in a mouse model of corneal neovascularization is compromised in vimentin-deficient mice. These findings identify WFA as a chemical genetic probe of IF functions, and illuminate a potential molecular target for withanolide-based therapeutics for treating angioproliferative and malignant diseases.

Significance Drug repurposing effort for treatment of a new disease, such as COVID-19, usually starts from a virtual screening of existing drugs, followed by experimental validation, but the actual hit rate is generally rather low with traditional computational methods. It has been demonstrated that a new virtual screening approach with accelerated free energy perturbation-based absolute binding free energy (FEP-ABFE) predictions can reach an unprecedentedly high hit rate, leading to successful identification of 15 potent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) from 25 computationally selected drugs under a threshold of K i = 4 μM. The outcomes of this study are valuable for not only drug repurposing to treat COVID-19 but also demonstrating the promising potential of the FEP-ABFE prediction-based virtual screening approach.

Advanced prostate tumors usually metastasize to the lung, bone, and other vital tissues and are resistant to conventional therapy. Prostate apoptosis response-4 protein (Par-4) is a tumor suppressor that causes apoptosis in therapy-resistant prostate cancer cells by binding specifically to a receptor, Glucose-regulated protein-78 (GRP78), found only on the surface of cancer cells. 3-Arylquinolines or "arylquins" induce normal cells to release Par-4 from the intermediate filament protein, vimentin and promote Par-4 secretion that targets cancer cells in a paracrine manner. A structure-activity study identified arylquins that promote Par-4 secretion, and an evaluation of arylquin binding to the hERG potassium ion channel using a [(3)H]-dofetilide binding assay permitted the identification of structural features that separated this undesired activity from the desired Par-4 secretory activity. A binding study that relied on the natural fluorescence of arylquins and that used the purified rod domain of vimentin (residues 99-411) suggested that the mechanism behind Par-4 release involved arylquin binding to multiple sites in the rod domain.

Accurate receptor/ligand binding free energy calculations can greatly accelerate drug discovery by identifying highly potent ligands. By simulating the change from one compound structure to another, the relative binding free energy (RBFE) change can be calculated based on the theoretically rigorous free energy perturbation (FEP) method. However, existing FEP-RBFE approaches may face convergence challenges due to difficulties in simulating non-physical intermediate states, which can lead to increased computational costs to obtain the converged results. To fundamentally overcome these issues and accelerate drug discovery, a new combined-structure RBFE (CS-FEP) calculation strategy was proposed, which solved the existing issues by constructing a new alchemical pathway, smoothed the alchemical transformation, increased the phase-space overlap between adjacent states, and thus significantly increased the convergence and accelerated the relative binding free energy calculations. This method was extensively tested in a practical drug discovery effort by targeting phosphodiesterase-1 (PDE1). Starting from a PDE1 inhibitor (compound 9, IC50 = 16.8 μmol/L), the CS-FEP guided hit-to-lead optimizations resulted in a promising lead (11b and its mesylate salt formulation 11b-Mesylate, IC50 = 7.0 nmol/L), with ∼2400-fold improved inhibitory activity. Further experimental studies revealed that the lead showed reasonable metabolic stability and significant anti-fibrotic effects in vivo.

Abstract The Omicron variant (BA.1) and its sub-variants of the SARS-CoV-2 virus which causes the COVID-19 disease continues to spread across the United States and the World at large. As new sub-variants of SARS-CoV-2 continue to proliferate, a reliable computational method of quickly determining the potential infectivity of these new variants is needed to assess their potential threat. In the present study, we have tested and validated an efficient computational protocol, which includes an efficient energy minimization and subsequent molecular mechanics/Poisson Boltzmann surface area (MM-PBSA) calculation of the binding free energy between the SARS-CoV-2 spike protein and human angiotensin converting enzyme-2 (ACE2), to predict the binding affinities of these spike/ACE2 complexes based upon the calculated binding free energies and a previously calibrated linear correlation relationship. The predicted binding affinities are in good agreement with available experimental data including those for Omicron variants, suggesting that the predictions based on this protocol should be reasonable. Further, we have investigated several hundred potential mutations of both the wildtype and Omicron variants of the SARS-CoV-2 spike protein. Based on the predicted binding affinity data, we have identified several mutations that have the potential to vastly increase the binding affinity of the spike protein to ACE2 within both the wildtype and Omicron variants. Author Summary As well known, the coronavirus responsible for COVID-19 disease enters human cells through its spike protein binding with a human receptor protein known as angiotensin converting enzyme-2. So, the binding affinity between the spike protein and angiotensin converting enzyme-2 contributes to the infectivity of the coronavirus and its variants. In this study, we demonstrated that a generally applicable, fast and easy-to-use computational protocol was able to accurately predict the binding affinity of angiotensin converting enzyme-2 with spike protein of the currently known variants of the coronavirus. Hence, we believe that this computational protocol may be used to reliably predict the binding affinity of angiotensin converting enzyme-2 with spike protein of new variants to be identified in the future. Using this computational protocol, we have further examined a number of possible single mutations on the spike protein of both the wildtype and Omicron variants and predicted their binding affinity with angiotensin converting enzyme-2, demonstrating that several mutations have the potential to vastly increase the binding affinity of the spike protein to angiotensin converting enzyme-2.

The new coronavirus COVID-19, also known as SARS-CoV-2, has infected more than 300,000 patients and become a global health emergency due to the very high risk of spread and impact of COVID-19. There are no specific drugs or vaccines against COVID-19, thus effective antiviral agents are still urgently needed to combat this virus. Herein, the FEP (free energy perturbation)-based screening strategy is newly derived as a rapid protocol to accurately reposition potential agents against COVID-19 by targeting viral proteinase Mpro. Restrain energy distribution (RED) function was derived to optimize the alchemical pathway of FEP, which greatly accelerated the calculations and first made FEP possible in the virtual screening of the FDA-approved drugs database. As a result, fifteen out of twenty-five drugs validated in vitro exhibited considerable inhibitory potencies towards Mpro. Among them, the most potent Mpro inhibitor dipyridamole potentially inhibited NF-kB signaling pathway and inflammatory responses, and has just finished the first round clinical trials. Our result demonstrated that the FEP-based screening showed remarkable advantages in prompting drug repositioning against COVID-19.