Based on its symptoms, schizophrenia has been considered a discrete disease, and yet genome-wide association studies for copy number variations (CNVs) associated with the disease have revealed that some CNVs confer high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders. But CNVs can affect several genes. Now, a genome-wide association of single nucleotide polymorphisms (SNPs) using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate immunity, brain development, memory and cognition in predisposition to schizophrenia. Here, in the first of three papers on the genetics of schizophrenia, a genome-wide association study of single nucleotide polymorphisms using data from several large genome-wide scans reveals significant associations to individual loci that implicate perturbations in immunity, brain development, memory and cognition in the predisposition to schizophrenia. Schizophrenia is a complex disorder, caused by both genetic and environmental factors and their interactions. Research on pathogenesis has traditionally focused on neurotransmitter systems in the brain, particularly those involving dopamine. Schizophrenia has been considered a separate disease for over a century, but in the absence of clear biological markers, diagnosis has historically been based on signs and symptoms. A fundamental message emerging from genome-wide association studies of copy number variations (CNVs) associated with the disease is that its genetic basis does not necessarily conform to classical nosological disease boundaries. Certain CNVs confer not only high relative risk of schizophrenia but also of other psychiatric disorders1,2,3. The structural variations associated with schizophrenia can involve several genes and the phenotypic syndromes, or the ‘genomic disorders’, have not yet been characterized4. Single nucleotide polymorphism (SNP)-based genome-wide association studies with the potential to implicate individual genes in complex diseases may reveal underlying biological pathways. Here we combined SNP data from several large genome-wide scans and followed up the most significant association signals. We found significant association with several markers spanning the major histocompatibility complex (MHC) region on chromosome 6p21.3-22.1, a marker located upstream of the neurogranin gene (NRGN) on 11q24.2 and a marker in intron four of transcription factor 4 (TCF4) on 18q21.2. Our findings implicating the MHC region are consistent with an immune component to schizophrenia risk, whereas the association with NRGN and TCF4 points to perturbation of pathways involved in brain development, memory and cognition.

Importance

 Controlled studies have shown short-term efficacy of esketamine for treatment-resistant depression (TRD), but long-term effects remain to be established. 

Objective

 To assess the efficacy of esketamine nasal spray plus an oral antidepressant compared with an oral antidepressant plus placebo nasal spray in delaying relapse of depressive symptoms in patients with TRD in stable remission after an induction and optimization course of esketamine nasal spray plus an oral antidepressant. 

Design, Setting, and Participants

 In this phase 3, multicenter, double-blind, randomized withdrawal study conducted from October 6, 2015, to February 15, 2018, at outpatient referral centers, 705 adults with prospectively confirmed TRD were enrolled; 455 entered the optimization phase and were treated with esketamine nasal spray (56 or 84 mg) plus an oral antidepressant. After 16 weeks of esketamine treatment, 297 who achieved stable remission or stable response entered the randomized withdrawal phase. 

Interventions

 Patients who achieved stable remission and those who achieved stable response (without remission) were randomized 1:1 to continue esketamine nasal spray or discontinue esketamine treatment and switch to placebo nasal spray, with oral antidepressant treatment continued in each group. 

Main Outcomes and Measures

 Time to relapse was examined in patients who achieved stable remission, as assessed using a weighted combination log-rank test. 

Results

 Among the 297 adults (mean age [SD], 46.3 [11.13] years; 197 [66.3%] female) who entered the randomized maintenance phase, 176 achieved stable remission; 24 (26.7%) in the esketamine and antidepressant group and 39 (45.3%) in the antidepressant and placebo group experienced relapse (log-rankP = .003, number needed to treat [NNT], 6). Among the 121 who achieved stable response, 16 (25.8%) in the esketamine and antidepressant group and 34 (57.6%) in the antidepressant and placebo group experienced relapse (log-rankP < .001, NNT, 4). Esketamine and antidepressant treatment decreased the risk of relapse by 51% (hazard ratio [HR], 0.49; 95% CI, 0.29-0.84) among patients who achieved stable remission and 70% (HR, 0.30; 95% CI, 0.16-0.55) among those who achieved stable response compared with antidepressant and placebo treatment. The most common adverse events reported for esketamine-treated patients after randomization were transient dysgeusia, vertigo, dissociation, somnolence, and dizziness (incidence, 20.4%-27.0%), each reported in fewer patients (<7%) treated with an antidepressant and placebo. 

Conclusions and Relevance

 For patients with TRD who experienced remission or response after esketamine treatment, continuation of esketamine nasal spray in addition to oral antidepressant treatment resulted in clinically meaningful superiority in delaying relapse compared with antidepressant plus placebo. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov identifier:NCT02493868

Background Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is among the most common psychiatric disorders of childhood that often persists into adulthood and old age. Yet ADHD is currently underdiagnosed and undertreated in many European countries, leading to chronicity of symptoms and impairment, due to lack of, or ineffective treatment, and higher costs of illness. Methods The European Network Adult ADHD and the Section for Neurodevelopmental Disorders Across the Lifespan (NDAL) of the European Psychiatric Association (EPA), aim to increase awareness and knowledge of adult ADHD in and outside Europe. This Updated European Consensus Statement aims to support clinicians with research evidence and clinical experience from 63 experts of European and other countries in which ADHD in adults is recognized and treated. Results Besides reviewing the latest research on prevalence, persistence, genetics and neurobiology of ADHD, three major questions are addressed: (1) What is the clinical picture of ADHD in adults? (2) How should ADHD be properly diagnosed in adults? (3) How should adult ADHDbe effectively treated? Conclusions ADHD often presents as a lifelong impairing condition. The stigma surrounding ADHD, mainly due to lack of knowledge, increases the suffering of patients. Education on the lifespan perspective, diagnostic assessment, and treatment of ADHD must increase for students of general and mental health, and for psychiatry professionals. Instruments for screening and diagnosis of ADHD in adults are available, as are effective evidence-based treatments for ADHD and its negative outcomes. More research is needed on gender differences, and in older adults with ADHD.

In ESCAPE-TRD (NCT04338321), esketamine nasal spray (NS) significantly increased the probability of remission at Week 8, and of being relapse-free through Week 32 after remission at Week 8, versus quetiapine extended release (XR) in patients with treatment resistant depression (TRD). Here, we explore the time course, burden and consequences of treatment emergent adverse events (TEAEs) in the phase IIIb ESCAPE‑TRD trial. Patients with TRD were randomised 1:1 to esketamine NS or quetiapine XR, dosed per label alongside an ongoing selective serotonin reuptake inhibitor/serotonin norepinephrine reuptake inhibitor. In this secondary publication, safety analyses (comprising patients who received ≥1 dose of study treatment) included incidence, severity and durations (Kaplan‑Meier method) of TEAEs, and subsequent dispositional changes. P values were not adjusted for multiple testing. 336 patients were randomised to esketamine NS and 340 to quetiapine XR; 334 and 336 received ≥1 dose of study treatment, respectively. TEAEs were significantly more common with esketamine NS than quetiapine XR (91.9 % versus 78.0 %; p < 0.001), but were typically mild/moderate and transient in nature: a greater proportion resolved on the same-day (92.0 % versus 12.1 %) and lead to treatment discontinuation in significantly fewer patients (4.2 % versus 11.0 %, respectively; p < 0.001). The proportion of days spent with TEAEs was significantly lower with esketamine NS than quetiapine XR (median: 11.9 % versus 21.3 %; p < 0.001). Although more frequent with esketamine NS, TEAEs were typically transient and mild, with discontinuation less likely versus quetiapine XR. Data were consistent with established safety profiles, with no new safety signals identified. Alongside greater efficacy, the demonstrably more favourable tolerability profile of esketamine NS versus quetiapine XR further supports its use for TRD.

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with a wide range of symptoms that include deficits in social cognition and difficulties with social interactions. Neural oscillations in the EEG gamma band have been proposed as an important candidate neurobiological marker of higher order cognitive processes and social interactions. We investigated resting-state gamma-activity of patients with ASD (n=23) in order to delineate alterations as compared to typically developing (TD) subjects (n=24). EEG absolute power was examined in the gamma (30-100Hz) frequency band. We found significantly reduced spectral power across the entire gamma range in the ASD group. The decrease was most pronounced over the inferior-frontal and temporo-parietal junction areas. We also found a significant decrease in gamma-activity over the dorsolateral prefrontal cortex, especially in the left side. Since these brain areas have been associated with social functioning, the reduced gamma-activity in ASD may represent a cortical dysfunction that could underlie a diminished capacity to interpret socially important information, thereby interfering with social functioning. The alterations we found may lend support for an improved diagnosis. Furthermore, they can lead to focused therapies, by targeting the dysfunctional brain activity to improve social cognitive and interaction abilities that are compromised in ASD.