T cell functional differentiation is mediated by lineage-specific transcription factors. T helper 17 (Th17) has been recently identified as a distinct Th lineage mediating tissue inflammation. Retinoic acid receptor-related orphan receptor γ (RORγ) was shown to regulate Th17 differentiation; RORγ deficiency, however, did not completely abolish Th17 cytokine expression. Here, we report Th17 cells highly expressed another related nuclear receptor, RORα, induced by transforming growth factor-β and interleukin-6 (IL-6), which is dependent on signal transducer and activator of transcription 3. Overexpression of RORα promoted Th17 differentiation, possibly through the conserved noncoding sequence 2 in Il17-Il17f locus. RORα deficiency resulted in reduced IL-17 expression in vitro and in vivo. Furthermore, RORα and RORγ coexpression synergistically led to greater Th17 differentiation. Double deficiencies in RORα and RORγ globally impaired Th17 generation and completely protected mice against experimental autoimmune encephalomyelitis. Therefore, Th17 differentiation is directed by two lineage-specific nuclear receptors, RORα and RORγ.

T Follicular Helper Cell Differentiation When B cells respond to an infection, they often require help from CD4 + T cells to mount a proper response. It is thought that a subset of CD4 + effector T cells, called T follicular helper cells (T FH ), performs this function. Several subsets of effector CD4 + T cells arise, depending on the type of infection, which have distinct transcriptional programs driving their differentiation. Whether this is also the case for T FH cells has not been clear (see the Perspective by Awasthi and Kuchroo ). Nurieva et al. (p. 1001 , published online 23 July) and Johnston et al. (p. 1006 ; published online 16 July) now demonstrate that the transcription factor Bcl6 is both necessary and sufficient for T FH differentiation and subsequent B cell–mediated immunity, suggesting that it is a master regulator of this lineage. Johnston et al. also show that expression of Bcl6 and the transcription factor, Blimp-1, are reciprocally regulated in T FH cells and that, when ectopically expressed, Blimp-1 inhibits T FH development.

After activation, CD4+ helper T (Th) cells differentiate into distinct effector subsets. Although chemokine (C-X-C motif) receptor 5-expressing T follicular helper (Tfh) cells are important in humoral immunity, their developmental regulation is unclear. Here we show that Tfh cells had a distinct gene expression profile and developed in vivo independently of the Th1 or Th2 cell lineages. Tfh cell generation was regulated by ICOS ligand (ICOSL) expressed on B cells and was dependent on interleukin-21 (IL-21), IL-6, and signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3). However, unlike Th17 cells, differentiation of Tfh cells did not require transforming growth factor β (TGF-β) or Th17-specific orphan nuclear receptors RORα and RORγ in vivo. Finally, naive T cells activated in vitro in the presence of IL-21 but not TGF-β signaling preferentially acquired Tfh gene expression and promoted germinal-center reactions in vivo. This study thus demonstrates that Tfh is a distinct Th cell lineage.

T helper (Th) 17 cells have been recently discovered in both mouse and human. Here we show that interleukin-1 (IL-1) signaling on T cells is critically required for the early programming of Th17 cell lineage and Th17 cell-mediated autoimmunity. IL-1 receptor1 expression in T cells, which was induced by IL-6, was necessary for the induction of experimental autoimmune encephalomyelitis and for early Th17 cell differentiation in vivo. Moreover, IL-1 signaling in T cells was required in dendritic cell-mediated Th17 cell differentiation from naive or regulatory precursors and IL-1 synergized with IL-6 and IL-23 to regulate Th17 cell differentiation and maintain cytokine expression in effector Th17 cells. Importantly, IL-1 regulated the expression of the transcription factors IRF4 and RORγt during Th17 cell differentiation; overexpression of these two factors resulted in IL-1-independent Th17 cell polarization. Our data thus indicate a critical role of IL-1 in Th17 cell differentiation and this pathway may serve as a unique target for Th17 cell-mediated immunopathology.

Regulatory T (Treg) and T helper 17 (Th17) cells were recently proposed to be reciprocally regulated during differentiation. To understand the underlying mechanisms, we utilized a Th17 reporter mouse with a red fluorescent protein (RFP) sequence inserted into the interleukin-17F (IL-17F) gene. Using IL-17F-RFP together with a Foxp3 reporter, we found that the development of Th17 and Foxp3+ Treg cells was associated in immune responses. Although TGF-β receptor I signaling was required for both Foxp3 and IL-17 induction, SMAD4 was only involved in Foxp3 upregulation. Foxp3 inhibited Th17 differentiation by antagonizing the function of the transcription factors RORγt and RORα. In contrast, IL-6 overcame this suppressive effect of Foxp3 and, together with IL-1, induced genetic reprogramming in Foxp3+ Treg cells. STAT3 regulated Foxp3 downregulation, whereas STAT3, RORγ, and RORα were required for IL-17 expression in Treg cells. Our data demonstrate molecular antagonism and plasticity of Treg and Th17 cell programs.

Germinal center B cell development is promoted by T follicular helper cells. Chen Dong and his colleagues show that Foxp3+ regulatory T cells expressing Bcl6 and CXCR5, two molecules highly expressed in T follicular helper cells, are present in humans and mice and arise from natural regulatory T cells. In vivo, these CXCR5+Bcl6+ regulatory T cells modulate germinal center responses. Foxp3+ regulatory T (Treg) cells suppress different types of immune responses to help maintain homeostasis in the body. How Treg cells regulate humoral immunity, including germinal center reactions, is unclear. Here we identify a subset of Treg cells expressing CXCR5 and Bcl-6 that localize to the germinal centers in mice and humans. The expression of CXCR5 on Treg cells depends on Bcl-6. These CXCR5+Bcl-6+ Treg cells are absent in the thymus but can be generated de novo from CXCR5−Foxp3+ natural Treg precursors. A lack of CXCR5+ Treg cells leads to greater germinal center reactions including germinal center B cells, affinity maturation of antibodies and the differentiation of plasma cells. These results unveil a Bcl-6-CXCR5 axis in Treg cells that drives the development of follicular regulatory T (TFR) cells that function to inhibit the germinal center reactions.

Although T helper 17 (Th17) cells have been found in tumor tissues, their function in cancer immunity is unclear. We found that interleukin-17A (IL-17A)-deficient mice were more susceptible to developing lung melanoma. Conversely, adoptive T cell therapy with tumor-specific Th17 cells prevented tumor development. Importantly, the Th17 cells retained their cytokine signature and exhibited stronger therapeutic efficacy than Th1 cells. Unexpectedly, therapy using Th17 cells elicited a remarkable activation of tumor-specific CD8+ T cells, which were necessary for the antitumor effect. Th17 cells promoted dendritic cell recruitment into the tumor tissues and in draining lymph nodes increased CD8α+ dendritic cells containing tumor material. Moreover, Th17 cells promoted CCL20 chemokine production by tumor tissues, and tumor-bearing CCR6-deficient mice did not respond to Th17 cell therapy. Thus, Th17 cells elicited a protective inflammation that promotes the activation of tumor-specific CD8+ T cells. These findings have important implications in antitumor immunotherapies.

Th17 and regulatory T (Treg) cells play opposite roles in autoimmune diseases. However, the mechanisms underlying their proper migration to inflammatory tissues are unclear. In this study, we report that these two T cell subsets both express CCR6. CCR6 expression in Th17 cells is regulated by TGF-beta and requires two nuclear receptors, RORalpha and RORgamma. Th17 cells also express the CCR6 ligand CCL20, which is induced synergistically by TGF-beta and IL-6, which requires STAT3, RORgamma and IL-21. Th17 cells, by producing CCL20, promote migration of Th17 and Treg cells in vitro in a CCR6-dependent manner. Lack of CCR6 in Th17 cells reduces the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis and Th17 and Treg recruitment into inflammatory tissues. Similarly, CCR6 on Treg cells is also important for their recruitment into inflammatory tissues. Our data indicate an important role of CCR6 in Treg and Th17 cell migration.

Abstract IDDM is characterized by leukocyte invasion to the pancreatic tissues followed by immune destruction of the islets. Despite the important function of Th17 cells in other autoimmune disease models, their function in IDDM is relatively unclear. In this study, we found association of elevated Th17 cytokine expression with diabetes in NOD mice. To understand the function of Th17 cells in IDDM, we differentiated islet‐reactive BDC2.5 TcR transgenic CD4 + cells in vitro into Th17 cells and transferred them into NOD.scid and neonate NOD mice. NOD.scid recipient mice developed rapid onset of diabetes with extensive insulitic lesions, whereas in newborn NOD mice, despite extensive insulitis, most recipient mice did not develop diabetes. Surprisingly, BDC2.5 + cells recovered from diabetic NOD.scid mice, in comparison with those from neonate NOD mice, showed predominant IFN‐γ over IL‐17 expression, indicating conversion of donor cells into Th1 cells. Moreover, diabetes progression in NOD.scid recipients was dependent on IFN‐γ while anti‐IL‐17 treatment reduced insulitic inflammation. These results indicate that islet‐reactive Th17 cells promote pancreatic inflammation, but only induce IDDM upon conversion into IFN‐γ producers.

Upon encountering allergens, CD4 + T cells differentiate into IL-4-producing Th2 cells in lymph nodes, which later transform into polyfunctional Th2 cells producing IL-5 and IL-13 in inflamed tissues. However, the precise mechanism underlying their polyfunctionality remains elusive. In this study, we elucidate the pivotal role of NRF2 in polyfunctional Th2 cells in murine models of allergic asthma and in human Th2 cells. We found that an increase in reactive oxygen species (ROS) in immune cells infiltrating the lungs is necessary for the development of eosinophilic asthma and polyfunctional Th2 cells in vivo. Deletion of the ROS sensor NRF2 specifically in T cells, but not in dendritic cells, significantly abolished eosinophilia and polyfunctional Th2 cells in the airway. Mechanistically, NRF2 intrinsic to T cells is essential for inducing optimal oxidative phosphorylation and glycolysis capacity, thereby driving Th2 cell polyfunctionality independently of IL-33, partially by inducing PPARγ. Treatment with an NRF2 inhibitor leads to a substantial decrease in polyfunctional Th2 cells and subsequent eosinophilia in mice and a reduction in the production of Th2 cytokines from peripheral blood mononuclear cells in asthmatic patients. These findings highlight the critical role of Nrf2 as a spatial and temporal metabolic hub that is essential for polyfunctional Th2 cells, suggesting potential therapeutic implications for allergic diseases.