The U.K. 100,000 Genomes Project is in the process of investigating the role of genome sequencing in patients with undiagnosed rare diseases after usual care and the alignment of this research with health care implementation in the U.K. National Health Service. Other parts of this project focus on patients with cancer and infection.

Pyridoxine-dependent epilepsy was recently shown to be due to mutations in the ALDH7A1 gene, which encodes antiquitin, an enzyme that catalyses the nicotinamide adenine dinucleotide-dependent dehydrogenation of l-α-aminoadipic semialdehyde/l-Δ1-piperideine 6-carboxylate. However, whilst this is a highly treatable disorder, there is general uncertainty about when to consider this diagnosis and how to test for it. This study aimed to evaluate the use of measurement of urine l-α-aminoadipic semialdehyde/creatinine ratio and mutation analysis of ALDH7A1 (antiquitin) in investigation of patients with suspected or clinically proven pyridoxine-dependent epilepsy and to characterize further the phenotypic spectrum of antiquitin deficiency. Urinary l-α-aminoadipic semialdehyde concentration was determined by liquid chromatography tandem mass spectrometry. When this was above the normal range, DNA sequencing of the ALDH7A1 gene was performed. Clinicians were asked to complete questionnaires on clinical, biochemical, magnetic resonance imaging and electroencephalography features of patients. The clinical spectrum of antiquitin deficiency extended from ventriculomegaly detected on foetal ultrasound, through abnormal foetal movements and a multisystem neonatal disorder, to the onset of seizures and autistic features after the first year of life. Our relatively large series suggested that clinical diagnosis of pyridoxine dependent epilepsy can be challenging because: (i) there may be some response to antiepileptic drugs; (ii) in infants with multisystem pathology, the response to pyridoxine may not be instant and obvious; and (iii) structural brain abnormalities may co-exist and be considered sufficient cause of epilepsy, whereas the fits may be a consequence of antiquitin deficiency and are then responsive to pyridoxine. These findings support the use of biochemical and DNA tests for antiquitin deficiency and a clinical trial of pyridoxine in infants and children with epilepsy across a broad range of clinical scenarios.

Neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 (CLN2-disease) is an inherited childhood-onset neurodegenerative condition, with classical early features of speech delay, epilepsy, myoclonus, ataxia, and motor regression. This study aimed to better characterize the spectrum of movement disorders in CLN2-disease in a cohort of children receiving enzyme replacement therapy (ERT).

Abstract ALDH7A1 deficiency is an epileptic encephalopathy whose seizures respond to treatment with supraphysiological doses of pyridoxine. It arises as a result of damaging variants in ALDH7A1, a gene in the lysine catabolism pathway. α‐Aminoadipic semialdehyde (α‐AASA) and Δ 1 ‐piperideine‐6‐carboxylate (P6C), which accumulate because of the block in the lysine pathway, are diagnostic biomarkers for this disorder. Recently, it has been reported that 6‐oxo‐pipecolic acid (6‐oxo‐PIP) also accumulates in the urine, CSF and plasma of ALDH7A1‐deficient individuals and that, given its improved stability, it may be a more suitable biomarker for this disorder. This study measured 6‐oxo‐PIP in urine from a cohort of 30 patients where α‐AASA was elevated and showed that it was above the normal range in all those above 6 months of age. However, 6‐oxo‐PIP levels were within the normal range in 33% of the patients below 6 months of age. Levels increased with age and correlated with a decrease in α‐AASA levels. Longitudinal analysis of urine samples from ALDH7A1‐deficient patients who were on a lysine restricted diet whilst receiving supraphysiological doses of pyridoxine showed that levels of 6‐oxo‐PIP remained elevated whilst α‐AASA decreased. Similar to α‐AASA, we found that elevated urinary excretion of 6‐oxo‐PIP can also occur in individuals with molybdenum cofactor deficiency. This study demonstrates that urinary 6‐oxo‐PIP may not be a suitable biomarker for ALDH7A1 deficiency in neonates. However, further studies are needed to understand the biochemistry leading to its accumulation and its potential long‐term side effects.