Schizophrenia is a debilitating psychiatric disorder with approximately 1% lifetime risk globally. Large-scale schizophrenia genetic studies have reported primarily on European ancestry samples, potentially missing important biological insights. Here, we report the largest study to date of East Asian participants (22,778 schizophrenia cases and 35,362 controls), identifying 21 genome-wide-significant associations in 19 genetic loci. Common genetic variants that confer risk for schizophrenia have highly similar effects between East Asian and European ancestries (genetic correlation = 0.98 ± 0.03), indicating that the genetic basis of schizophrenia and its biology are broadly shared across populations. A fixed-effect meta-analysis including individuals from East Asian and European ancestries identified 208 significant associations in 176 genetic loci (53 novel). Trans-ancestry fine-mapping reduced the sets of candidate causal variants in 44 loci. Polygenic risk scores had reduced performance when transferred across ancestries, highlighting the importance of including sufficient samples of major ancestral groups to ensure their generalizability across populations.

Polygenic risk scores (PRS) have attenuated cross-population predictive performance. As existing genome-wide association studies (GWAS) have been conducted predominantly in individuals of European descent, the limited transferability of PRS reduces their clinical value in non-European populations, and may exacerbate healthcare disparities. Recent efforts to level ancestry imbalance in genomic research have expanded the scale of non-European GWAS, although most remain underpowered. Here, we present a new PRS construction method, PRS-CSx, which improves cross-population polygenic prediction by integrating GWAS summary statistics from multiple populations. PRS-CSx couples genetic effects across populations via a shared continuous shrinkage (CS) prior, enabling more accurate effect size estimation by sharing information between summary statistics and leveraging linkage disequilibrium diversity across discovery samples, while inheriting computational efficiency and robustness from PRS-CS. We show that PRS-CSx outperforms alternative methods across traits with a wide range of genetic architectures, cross-population genetic overlaps and discovery GWAS sample sizes in simulations, and improves the prediction of quantitative traits and schizophrenia risk in non-European populations. PRS-CSx is a polygenic risk score construction method that improves cross-population polygenic prediction by integrating GWAS summary statistics from multiple populations.

An accurate detection of individuals at clinical high risk (CHR) for psychosis is a prerequisite for effective preventive interventions. Several psychometric interviews are available, but their prognostic accuracy is unknown. We conducted a prognostic accuracy meta‐analysis of psychometric interviews used to examine referrals to high risk services. The index test was an established CHR psychometric instrument used to identify subjects with and without CHR (CHR+ and CHR−). The reference index was psychosis onset over time in both CHR+ and CHR− subjects. Data were analyzed with MIDAS (STATA13). Area under the curve (AUC), summary receiver operating characteristic curves, quality assessment, likelihood ratios, Fagan's nomogram and probability modified plots were computed. Eleven independent studies were included, with a total of 2,519 help‐seeking, predominately adult subjects (CHR+: N=1,359; CHR−: N=1,160) referred to high risk services. The mean follow‐up duration was 38 months. The AUC was excellent (0.90; 95% CI: 0.87‐0.93), and comparable to other tests in preventive medicine, suggesting clinical utility in subjects referred to high risk services. Meta‐regression analyses revealed an effect for exposure to antipsychotics and no effects for type of instrument, age, gender, follow‐up time, sample size, quality assessment, proportion of CHR+ subjects in the total sample. Fagan's nomogram indicated a low positive predictive value (5.74%) in the general non‐help‐seeking population. Albeit the clear need to further improve prediction of psychosis, these findings support the use of psychometric prognostic interviews for CHR as clinical tools for an indicated prevention in subjects seeking help at high risk services worldwide.

Author summary Schizophrenia is a severe psychiatric disorder with a lifetime risk of about 1% world-wide. Most large schizophrenia genetic studies have studied people of primarily European ancestry, potentially missing important biological insights. Here we present a study of East Asian participants (22,778 schizophrenia cases and 35,362 controls), identifying 21 genome-wide significant schizophrenia associations in 19 genetic loci. Over the genome, the common genetic variants that confer risk for schizophrenia have highly similar effects in those of East Asian and European ancestry (r g =0.98), indicating for the first time that the genetic basis of schizophrenia and its biology are broadly shared across these world populations. A fixed-effect meta-analysis including individuals from East Asian and European ancestries revealed 208 genome-wide significant schizophrenia associations in 176 genetic loci (53 novel). Trans-ancestry fine-mapping more precisely isolated schizophrenia causal alleles in 70% of these loci. Despite consistent genetic effects across populations, polygenic risk models trained in one population have reduced performance in the other, highlighting the importance of including all major ancestral groups with sufficient sample size to ensure the findings have maximum relevance for all populations.

Abstract Working memory deficits are linked to irregularities in the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) and the posterior parietal cortex (PPC) in schizophrenia, effective intervention strategies are lacking. We evaluated the differential efficacy and underlying neuromechanisms of targeting transcranial direct current stimulation (tDCS) at the DLPFC and the PPC with concurrent cognitive performance for working memory in schizophrenia. In a randomized and double-blind clinical trial, sixty clinically stable schizophrenic patients with below-average working memory were randomly assigned to active DLPFC, active PPC, and sham tDCS groups. Two sessions of tDCS during N-back task were delivered daily for five days. The primary outcome was changes in spatial span test scores from baseline to week 1. The secondary outcomes included changes in scores of color delay-estimation task, other cognitive tasks, and mismatch negativity (biomarker of N-methyl-d-aspartate receptor functioning). Compared with the active DLPFC group, the active PPC group demonstrated significantly greater improvement in spatial span test scores ( p = 0.008, d = 0.94) and an augmentation in color delay-estimation task capacity at week 1; the latter sustained to week 2. Compared with the sham tDCS group, the active PPC group did not show a significant improvement in spatial span test scores at week 1 and 2; however, significant enhancement was observed in their color delay-estimation task capacity at week 2. Additionally, mismatch negativity amplitude was enhanced, and changes in theta band measures were positively correlated with working memory improvement in the active PPC group, while no such correlations were observed in the active DLPFC group or the sham tDCS group. Our results suggest that tDCS targeting the PPC relative to the DLPFC during concurrent cognitive performance may improve working memory in schizophrenia, meriting further investigation. The improvement in working memory appears to be linked to enhanced N-methyl-d-aspartate receptor functioning.

Abstract Plant distributions can be limited by habitat-biased herbivory, but the proximate causes of such biases are rarely known. Distinguishing plant-centric from herbivore-centric mechanisms driving differential herbivory between habitats is difficult without experimental manipulation of both plants and herbivores. Here we tested alternative hypotheses driving habitat-biased herbivory in bittercress ( Cardamine cordifolia ), which is more abundant under shade of shrubs and trees (shade) than in nearby meadows (sun) where herbivory is intense from the specialist fly Scaptomyza nigrita . This system has served as a textbook example of habitat-biased herbivory driving a plant’s distribution across an ecotone, but the proximate mechanisms underlying differential herbivory are still unclear. First, we found that higher S. nigrita herbivory in sun habitats contrasts sharply with their preference to attack plants from shade habitats in laboratory choice experiments. Second, S. nigrita strongly preferred leaves in simulated sun over simulated shade habitats, regardless of plant source habitat. Thus, herbivore preference for brighter, warmer habitats overrides their preference for more palatable shade plants. This promotes the sun-biased herbivore pressure that drives the distribution of bittercress into shade habitats.

Abstract Importance The lack of robust neuroanatomical markers of psychosis risk has been traditionally attributed to heterogeneity. A complementary hypothesis is that variation in neuroanatomical measures in the majority of individuals at psychosis risk may be nested within the range observed in healthy individuals. Objective To quantify deviations from the normative range of neuroanatomical variation in individuals at clinical high-risk for psychosis (CHR-P) and evaluate their overlap with healthy variation and their association with positive symptoms, cognition, and conversion to a psychotic disorder. Design, Setting, and Participants Clinical, IQ and FreeSurfer-derived regional measures of cortical thickness (CT), cortical surface area (SA), and subcortical volume (SV) from 1,340 CHR-P individuals [47.09% female; mean age: 20.75 (4.74) years] and 1,237 healthy individuals [44.70% female; mean age: 22.32 (4.95) years] from 29 international sites participating in the ENIGMA Clinical High Risk for Psychosis Working Group. Main Outcomes and Measures For each regional morphometric measure, z-scores were computed that index the degree of deviation from the normative means of that measure in a healthy reference population (N=37,407). Average deviation scores (ADS) for CT, SA, SV, and globally across all measures (G) were generated by averaging the respective regional z-scores. Regression analyses were used to quantify the association of deviation scores with clinical severity and cognition and two-proportion z-tests to identify case-control differences in the proportion of individuals with infranormal (z<-1.96) or supranormal (z>1.96) scores. Results CHR-P and healthy individuals overlapped in the distributions of the observed values, regional z-scores, and all ADS vales. The proportion of CHR-P individuals with infranormal or supranormal values in any metric was low (<12%) and similar to that of healthy individuals. CHR-P individuals who converted to psychosis compared to those who did not convert had a higher percentage of infranormal values in temporal regions (5-7% vs 0.9-1.4%). In the CHR-P group, only the ADS SA showed significant but weak associations (|β|<0.09; P FDR <0.05) with positive symptoms and IQ. Conclusions and Relevance The study findings challenge the usefulness of macroscale neuromorphometric measures as diagnostic biomarkers of psychosis risk and suggest that such measures do not provide an adequate explanation for psychosis risk. Key points Question Is the risk of psychosis associated with brain morphometric changes that deviate significantly from healthy variation? Findings In this study of 1340 individuals high-risk for psychosis (CHR-P) and 1237 healthy participants, individual-level variation in macroscale neuromorphometric measures of the CHR-P group was largely nested within healthy variation and was not associated with the severity of positive psychotic symptoms or conversion to a psychotic disorder. Meaning The findings suggest the macroscale neuromorphometric measures have limited utility as diagnostic biomarkers of psychosis risk.

Type 2 diabetes, cardiovascular disease, and related cardiometabolic disturbances are increasing rapidly in the Asia-Pacific region. We investigated the contribution of excess adiposity, a key determinant of type 2 diabetes and cardiovascular risk, to unfavourable cardiometabolic profiles among Asian ethnic subgroups.

Motivation: Empirical findings suggest that negative symptoms of schizophrenia could be improved by cognitive training regime. Goal(s): This study seeks to (1) understand how brain network architecture supporting task performance may be related to negative symptoms and (2) whether better task performance could be linked to differences in intrinsic functional network architecture. Approach: Schizophrenia patients underwent resting state and dual-modality N-back task fMRI scans. Network segregation was summarised using the system segregation index for each network. Results: Functional network segregation during both rest and task was associated with negative symptom severity and task performance. Impact: The current study highlighted the common ground of altered network segregation between negative symptoms and task performance in schizophrenia and encouraged future study on improving negative symptoms and network communication through cognitive training interventions.

Introduction Predictors of functioning are well-studied in schizophrenia, but much less so intreatment-resistant schizophrenia (TRS). In this study, we aim to investigate contributions of schizophrenia symptom domains and neurocognition to predict functioning in a TRS population (n = 146). Methods Participants were assessed on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), to calculate scores for five symptom factors (Positive, Negative, Cognitive, Depressive and Hostility) and two negative symptom constructs (Diminished Expressivity (DE), and Social Anhedonia (SA) as part of the Motivation and Pleasure-related dimension), based on a previously validated model, modified in accordance with EPA guidelines on negative symptoms assessment. Neurocognition was assessed with symbol coding and digit sequencing tasks from the Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia (BACS). Functioning was assessed with the Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS), employment status and World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0). Multiple regression analyses were performed on psychopathology scores and BACS scores against all three measures of functioning, controlling for age and sex. For WHODAS, regression with PANSS scores of significant symptom factors were also performed. Results A lower severity of negative symptoms in the SA dimension was the strongest predictor of higher functioning across all three functioning measures. Neurocognition, in particular processing speed and attention assessed on the symbol coding task, predicted employment. A lower severity of somatic concerns and depressive symptoms was associated with lesser self-reported disability on WHODAS. Discussion This study represents a first attempt at elucidating significant predictors of functioning in TRS. We highlight negative symptoms and neurocognition as important treatment targets to improve functioning in TRS, consistent with previous studies in general schizophrenia.