The circadian clock temporally coordinates metabolic homeostasis in mammals. Central to this is heme, an iron-containing porphyrin that serves as prosthetic group for enzymes involved in oxidative metabolism as well as transcription factors that regulate circadian rhythmicity. The circadian factor that integrates this dual function of heme is not known. We show that heme binds reversibly to the orphan nuclear receptor Rev-erbα, a critical negative component of the circadian core clock, and regulates its interaction with a nuclear receptor corepressor complex. Furthermore, heme suppresses hepatic gluconeogenic gene expression and glucose output through Rev-erbα–mediated gene repression. Thus, Rev-erbα serves as a heme sensor that coordinates the cellular clock, glucose homeostasis, and energy metabolism.

Liver mass depends on one or more unidentified humoral signals that drive regeneration when liver functional capacity is diminished. Bile acids are important liver products, and their levels are tightly regulated. Here, we identify a role for nuclear receptor-dependent bile acid signaling in normal liver regeneration. Elevated bile acid levels accelerate regeneration, and decreased levels inhibit liver regrowth, as does the absence of the primary nuclear bile acid receptor FXR. We propose that FXR activation by increased bile acid flux is a signal of decreased functional capacity of the liver. FXR, and possibly other nuclear receptors, may promote homeostasis not only by regulating expression of appropriate metabolic target genes but also by driving homeotrophic liver growth.

Bilirubin clearance is one of the numerous important functions of the liver. Defects in this process result in jaundice, which is particularly common in neonates. Elevated bilirubin levels can be decreased by treatment with phenobarbital. Because the nuclear hormone receptor constitutive androstane receptor (CAR) mediates hepatic effects of this xenobiotic inducer, we hypothesized that CAR could be a regulator of bilirubin clearance. Activation of the nuclear hormone receptor CAR increases hepatic expression of each of five components of the bilirubin-clearance pathway. This induction is absent in homozygous CAR null mice but is observed in mice expressing human CAR instead of mouse CAR. Pretreatment with xenobiotic inducers markedly increases the rate of clearance of an exogenous bilirubin load in wild-type but not CAR knockout animals. Bilirubin itself can also activate CAR, and mice lacking CAR are defective in clearing chronically elevated bilirubin levels. Unexpectedly, CAR expression is very low in livers of neonatal mice and humans. We conclude that CAR directs a protective response to elevated bilirubin levels and suggest that a functional deficit of CAR activity may contribute to neonatal jaundice.

Inhibitors of the transforming growth factor–β (TGF-β) pathway are potentially promising antifibrotic therapies, but nonselective simultaneous inhibition of all three TGF-β homologs has safety liabilities. TGF-β1 is noncovalently bound to a latency-associated peptide that is, in turn, covalently bound to different presenting molecules within large latent complexes. The latent TGF-β–binding proteins (LTBPs) present TGF-β1 in the extracellular matrix, and TGF-β1 is presented on immune cells by two transmembrane proteins, glycoprotein A repetitions predominant (GARP) and leucine-rich repeat protein 33 (LRRC33). Here, we describe LTBP-49247, an antibody that selectively bound to and inhibited the activation of TGF-β1 presented by LTBPs but did not bind to TGF-β1 presented by GARP or LRRC33. Structural studies demonstrated that LTBP-49247 recognized an epitope on LTBP-presented TGF-β1 that is not accessible on GARP- or LRRC33-presented TGF-β1, explaining the antibody’s selectivity for LTBP-complexed TGF-β1. In two rodent models of kidney fibrosis of different etiologies, LTBP-49247 attenuated fibrotic progression, indicating the central role of LTBP-presented TGF-β1 in renal fibrosis. In mice, LTBP-49247 did not have the toxic effects associated with less selective TGF-β inhibitors. These results establish the feasibility of selectively targeting LTBP-bound TGF-β1 as an approach for treating fibrosis.