Abstract microRNAs are endogenous small noncoding RNAs that regulate gene expression negatively at posttranscriptional level. This latest addition to the complex gene regulatory circuitry revolutionizes our way to understanding physiological and pathological processes in the human body. Here we investigated the possible role of microRNAs in the development of multidrug resistance (MDR) in gastric cancer cells. microRNA expression profiling revealed a limited set of microRNAs with altered expression in multidrug‐ resistant gastric cancer cell line SGC7901/VCR compared to its parental SGC7901 cell line. Among the downregulated microRNAs are miR‐15b and miR‐16, members of miR‐15/16 family, whose expression was further validated by qRT‐PCR. In vitro drug sensitivity assay demonstrated that overexpression of miR‐15b or miR‐16 sensitized SGC7901/VCR cells to anticancer drugs whereas inhibition of them using antisense oligonucleotides conferred SGC7901 cells MDR. The downregulation of miR‐15b and miR‐16 in SGC7901/VCR cells was concurrent with the upregulation of Bcl‐2 protein. Enforced mir‐15b or miR‐16 expression reduced Bcl‐2 protein level and the luciferase activity of a BCL2 3′ untranslated region‐based reporter construct in SGC7901/VCR cells, suggesting that BCL2 is a direct target of miR‐15b and miR‐16. Moreover, overexpression of miR‐15b or miR‐16 could sensitize SGC7901/VCR cells to VCR‐induced apoptosis. Taken together, our findings suggest that miR‐15b and miR‐16 could play a role in the development of MDR in gastric cancer cells at least in part by modulation of apoptosis via targeting BCL2 . © 2008 Wiley‐Liss, Inc.

Air pollution contributes to the global burden of disease, with ambient exposure to fine particulate matter of diameters smaller than 2.5 μm (PM2.5) being identified as the fifth-ranking risk factor for mortality globally1. Racial/ethnic minorities and lower-income groups in the USA are at a higher risk of death from exposure to PM2.5 than are other population/income groups2–5. Moreover, disparities in exposure to air pollution among population and income groups are known to exist6–17. Here we develop a data platform that links demographic data (from the US Census Bureau and American Community Survey) and PM2.5 data18 across the USA. We analyse the data at the tabulation area level of US zip codes (N is approximately 32,000) between 2000 and 2016. We show that areas with higher-than-average white and Native American populations have been consistently exposed to average PM2.5 levels that are lower than areas with higher-than-average Black, Asian and Hispanic or Latino populations. Moreover, areas with low-income populations have been consistently exposed to higher average PM2.5 levels than areas with high-income groups for the years 2004–2016. Furthermore, disparities in exposure relative to safety standards set by the US Environmental Protection Agency19 and the World Health Organization20 have been increasing over time. Our findings suggest that more-targeted PM2.5 reductions are necessary to provide all people with a similar degree of protection from environmental hazards. Our study is observational and cannot provide insight into the drivers of the identified disparities. Different racial/ethnic populations and income groups are found to have been exposed to different levels of air pollution in the USA during the years 2000 to 2016.

In addition to primary human hepatocytes, hepatoma cell lines, and transfected nonhepatoma, hepatic cell lines have been used for pharmacological and toxicological studies. However, a systematic evaluation and a general report of the gene expression spectra of drug-metabolizing enzymes and transporters (DMETs) in these in vitro systems are not currently available. To fill this information gap and to provide references for future studies, we systematically characterized the basal gene expression profiles of 251 drug-metabolizing enzymes in untreated primary human hepatocytes from six donors, four commonly used hepatoma cell lines (HepG2, Huh7, SK-Hep-1, and Hep3B), and one transfected human liver epithelial cell line. A large variation in DMET expression spectra was observed between hepatic cell lines and primary hepatocytes, with the complete absence or much lower abundance of certain DMETs in hepatic cell lines. Furthermore, the basal DMET expression spectra of five hepatic cell lines are summarized, providing references for researchers to choose carefully appropriate in vitro models for their studies of drug metabolism and toxicity, especially for studies with drugs in which toxicities are mediated through the formation of reactive metabolites.

Estrogen receptor alpha (ERα) is a ligand-dependent transcriptional factor in the nuclear receptor superfamily. Many structures of ERα bound with agonists and antagonists have been determined. However, the dynamic binding patterns of agonists and antagonists in the binding site of ERα remains unclear. Therefore, we performed molecular docking, molecular dynamics (MD) simulations, and quantum mechanical calculations to elucidate agonist and antagonist dynamic binding patterns in ERα. 17β-estradiol (E2) and 4-hydroxytamoxifen (OHT) were docked in the ligand binding pockets of the agonist and antagonist bound ERα. The best complex conformations from molecular docking were subjected to 100 nanosecond MD simulations. Hierarchical clustering was conducted to group the structures in the trajectory from MD simulations. The representative structure from each cluster was selected to calculate the binding interaction energy value for elucidation of the dynamic binding patterns of agonists and antagonists in the binding site of ERα. The binding interaction energy analysis revealed that OHT binds ERα more tightly in the antagonist conformer, while E2 prefers the agonist conformer. The results may help identify ERα antagonists as drug candidates and facilitate risk assessment of chemicals through ER-mediated responses.

Litter size is a crucial quantitative trait in animals, closely linked to follicular development. Circular RNA (circRNA), a type of single-stranded closed-loop endogenous RNA with stable expression, plays pivotal roles in various biological processes, yet its function in goat follicular development remains unclear. In this study, we collected large (follicle diameter > 3 mm) and small (1 mm < follicle diameter < 3 mm) follicles from black goats in the Chuanzhong region for circRNA sequencing, with the aim of elucidating the functional circRNAs that influence follicle development in goats. Differential analysis revealed that 17 circRNAs were upregulated in large follicles, and 28 circRNAs were upregulated in small follicles. Functional enrichment analysis revealed significant enrichment of pathways related to reproduction, including cellular response to follicle-stimulating hormone stimulus, the PI3K-Akt signaling pathway, the MAPK signaling pathway, and the Notch signaling pathway. Based on the ceRNA mechanism, 45 differentially expressed circRNAs were found to target and bind a total of 418 miRNAs, and an intercalation network including miR-324-3p (circRNA2497, circRNA5650), miR-202-5p (circRNA3333, circRNA5501), and miR-493-3p (circRNA4995, circRNA5508) was constructed. In addition, conservation analysis revealed that 2,239 circRNAs were conserved between goats and humans. Prediction of translation potential revealed that 154 circRNAs may potentially utilize both N6-methyladenosine (m6A) and internal ribosome entry site (IRES) translation mechanisms. Furthermore, the differential expression and circularization cleavage sites of five circRNAs were validated through RT-qPCR and DNA sequencing. Our study constructed a circRNA map in goat follicle development, offering a theoretical foundation for enhancing goat reproductive performance.

Recent studies have shown that several long non-coding RNAs (lncRNAs) in the placenta are associated with preeclampsia (PE). However, the extent to which lncRNAs may contribute to the pathological progression of PE is unclear.

The opioid crisis in the United States is a significant public health issue, with a nearly threefold increase in opioid-related fatalities between 1999 and 2014. In response to this crisis, society has made numerous efforts to mitigate its impact. Recent advancements in understanding the structural intricacies of the κ opioid receptor (KOR) have improved our knowledge of how opioids interact with their receptors, triggering downstream signaling pathways that lead to pain relief. This review concentrates on the KOR, offering crucial structural insights into the binding mechanisms of both agonists and antagonists to the receptor. Through comparative analysis of the atomic details of the binding site, distinct interactions specific to agonists and antagonists have been identified. These insights not only enhance our understanding of ligand binding mechanisms but also shed light on potential pathways for developing new opioid analgesics with an improved risk-benefit profile.

Abstract Background Observational studies have indicated a link between liver enzymes and dementia, but the causal relationship remains uncertain. We conducted a two‐sample Mendelian randomization (MR) study to investigate potential causal links between liver function markers (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST], alkaline phosphatase [ALP], and γ‐glutamyltransferase [GGT]) and various forms of dementia (all‐cause dementia, Alzheimer's disease [AD], vascular dementia [VaD], and frontotemporal dementia [FTD]). Methods Genome‐wide association study (GWAS) data of liver enzyme levels with 517 single nucleotide polymorphisms from 315,572 individuals of European descent were considered as exposures. Additional GWAS data on dementia from the FinnGen consortium and the UK Biobank were used as outcomes. The causal relationship was evaluated using univariable MR (UVMR) and multivariable MR (MVMR) methods. UVMR approaches such as inverse variance weighting (IVW), MR‐Egger, weighted median, simple mode, and weighted mode were used, with IVW as primary. MVMR techniques, such as extended versions of IVW, MR‐Egger, and Q‐minimization methods, were used to assess causal effects. The robustness of the MR analysis findings was verified through heterogeneity, horizontal pleiotropy, and leave‐one‐out analyses. Results MVMR analysis demonstrated that a genetically determined one standard deviation rise in blood GGT levels was associated with an increased risk of VaD (IVW: odds ratio = 1.007, 95% confidence interval = 1.002–1.011, p = 0.010). These findings remained consistent after adjusting for confounding variables in MVMR analysis. Sensitivity analyses further supported the causal relationship. However, no significant links were observed between ALT, AST, ALP, and all‐cause dementia, VaD, AD, or FTD. Conclusions Our study suggests clinical implications, demonstrating that high blood GGT concentrations are potential causal risk factors for VaD in European populations. Further research is needed to uncover the underlying biological mechanisms between GGT and VaD and validate the clinical relevance of early prevention and intervention strategies.

Morphine effectively relieves severe pain but leads to analgesic tolerance with long-term use.The molecular mechanisms underlying morphine tolerance remain incompletely understood. Existing literature suggests that chemokine CCL2, present in the spinal cord, plays a role in central nervous system inflammation, including neuropathic pain. Nevertheless, the precise mechanism through which CCL2 mediates morphine tolerance has yet to be elucidated. Consequently, this study aims to investigate the molecular pathways by which CCL2 contributes to the development of morphine analgesic tolerance.