The genetic and clinical heterogeneity of breast cancer makes the identification of effective therapies challenging. We designed I-SPY 2, a phase 2, multicenter, adaptively randomized trial to screen multiple experimental regimens in combination with standard neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. The goal is to match experimental regimens with responding cancer subtypes. We report results for veliparib, a poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor, combined with carboplatin.

Importance

 Approximately 25% of patients with early-stage breast cancer who receive (neo)adjuvant chemotherapy experience a recurrence within 5 years. Improvements in therapy are greatly needed. 

Objective

 To determine if pembrolizumab plus neoadjuvant chemotherapy (NACT) in early-stage breast cancer is likely to be successful in a 300-patient, confirmatory randomized phase 3 neoadjuvant clinical trial. 

Design, Setting, and Participants

 The I-SPY2 study is an ongoing open-label, multicenter, adaptively randomized phase 2 platform trial for high-risk, stage II/III breast cancer, evaluating multiple investigational arms in parallel. Standard NACT serves as the common control arm; investigational agent(s) are added to this backbone. Patients withERBB2(formerlyHER2)-negative breast cancer were eligible for randomization to pembrolizumab between November 2015 and November 2016. 

Interventions

 Participants were randomized to receive taxane- and anthracycline-based NACT with or without pembrolizumab, followed by definitive surgery. 

Main Outcomes and Measures

 The primary end point was pathologic complete response (pCR). Secondary end points were residual cancer burden (RCB) and 3-year event-free and distant recurrence-free survival. Investigational arms graduated when demonstrating an 85% predictive probability of success in a hypothetical confirmatory phase 3 trial. 

Results

 Of the 250 women included in the final analysis, 181 were randomized to the standard NACT control group (median [range] age, 47 [24.77] years). Sixty-nine women (median [range] age, 50 [27-71] years) were randomized to 4 cycles of pembrolizumab in combination with weekly paclitaxel followed by AC; 40 hormone receptor (HR)-positive and 29 triple-negative. Pembrolizumab graduated in all 3 biomarker signatures studied. Final estimated pCR rates, evaluated in March 2017, were 44% vs 17%, 30% vs 13%, and 60% vs 22% for pembrolizumab vs control in theERBB2-negative, HR-positive/ERBB2-negative, and triple-negative cohorts, respectively. Pembrolizumab shifted the RCB distribution to a lower disease burden for each cohort evaluated. Adverse events included immune-related endocrinopathies, notably thyroid abnormalities (13.0%) and adrenal insufficiency (8.7%). Achieving a pCR appeared predictive of long-term outcome, where patients with pCR following pembrolizumab plus chemotherapy had high event-free survival rates (93% at 3 years with 2.8 years’ median follow-up). 

Conclusions and Relevance

 When added to standard neoadjuvant chemotherapy, pembrolizumab more than doubled the estimated pCR rates for both HR-positive/ERBB2-negative and triple-negative breast cancer, indicating that checkpoint blockade in women with early-stage, high-risk,ERBB2-negative breast cancer is highly likely to succeed in a phase 3 trial. Pembrolizumab was the first of 10 agents to graduate in the HR-positive/ERBB2-negative signature. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01042379

Breast surgery is a common procedure performed in women. Many women who undergo breast surgery suffer from ill-defined pain syndromes. Although there exists a few reports on the incidence of post mastectomy pain, there are no published reports on chronic pain after breast reconstruction. This investigation attempts to characterize the pain after four types of breast surgery: (1) mastectomy, (2) mastectomy with reconstruction, (3) cosmetic augmentation, and (4) breast reduction. A questionnaire was mailed to 479 women who underwent breast surgery at the University of California, San Diego Medical Center between January 1988 and December 1992. A second mailing was sent to women who did not respond to the first mailing. Women were divided into four groups; mastectomy, mastectomy with reconstruction, cosmetic augmentation, and breast reduction. In the mastectomy and mastectomy with reconstruction groups, only women who had a lumpectomy with axillary dissection, a modified radical mastectomy, or a radical mastectomy were used in the study. 59% of the women responded. The incidence of pain occurring at least one year after surgery in the mastectomy + reconstruction group (49%) was significantly higher than the mastectomy (31%) and breast reduction (22%) groups. Thirty-eight percent of the women with breast augmentation complained of pain. Women who had reconstruction using breast implants had a higher incidence of pain (53%) than those without (30%). The pain incidence in women who had reconstruction without implants was identical to women who had a mastectomy without reconstruction. There was no relationship between the use of silicone or saline implants and pain (22% and 33% respectively). However, the submuscular placement of the implants resulted in a significantly higher incidence of pain (50%) than the subglandular placement (21%). Of the women that reported pain, arm pain was significantly higher in the mastectomy and mastectomy + reconstruction group (56% and 42%, respectively) as compared to the breast reduction group (0%). Most patients reported intermittent pain in all groups. Of the women that reported pain, the mastectomy and mastectomy + reconstruction group had higher pain related to movement (41% and 42%, respectively) than the augmentation and breast reduction groups (15% and 9%, respectively). The peak pain intensity was significantly higher in the augmentation group as compared to the mastectomy group. Our incidence of post mastectomy pain is higher than most reports. The incidence of breast pain is highest in the mastectomy + reconstruction and augmentation groups which is assumed to be secondary to breast implants. Every effort should be made to achieve the best cosmetic result in breast reconstruction which in many cases justifies the use of breast implants. However, these women should be counseled on the possibility of developing chronic pain.

The heterogeneity of breast cancer makes identifying effective therapies challenging. The I-SPY 2 trial, a multicenter, adaptive phase 2 trial of neoadjuvant therapy for high-risk clinical stage II or III breast cancer, evaluated multiple new agents added to standard chemotherapy to assess the effects on rates of pathological complete response (i.e., absence of residual cancer in the breast or lymph nodes at the time of surgery).We used adaptive randomization to compare standard neoadjuvant chemotherapy plus the tyrosine kinase inhibitor neratinib with control. Eligible women were categorized according to eight biomarker subtypes on the basis of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status, hormone-receptor status, and risk according to a 70-gene profile. Neratinib was evaluated against control with regard to 10 biomarker signatures (prospectively defined combinations of subtypes). The primary end point was pathological complete response. Volume changes on serial magnetic resonance imaging were used to assess the likelihood of such a response in each patient. Adaptive assignment to experimental groups within each disease subtype was based on Bayesian probabilities of the superiority of the treatment over control. Enrollment in the experimental group was stopped when the 85% Bayesian predictive probability of success in a confirmatory phase 3 trial of neoadjuvant therapy reached a prespecified threshold for any biomarker signature ("graduation"). Enrollment was stopped for futility if the probability fell to below 10% for every biomarker signature.Neratinib reached the prespecified efficacy threshold with regard to the HER2-positive, hormone-receptor-negative signature. Among patients with HER2-positive, hormone-receptor-negative cancer, the mean estimated rate of pathological complete response was 56% (95% Bayesian probability interval [PI], 37 to 73%) among 115 patients in the neratinib group, as compared with 33% among 78 controls (95% PI, 11 to 54%). The final predictive probability of success in phase 3 testing was 79%.Neratinib added to standard therapy was highly likely to result in higher rates of pathological complete response than standard chemotherapy with trastuzumab among patients with HER2-positive, hormone-receptor-negative breast cancer. (Funded by QuantumLeap Healthcare Collaborative and others; I-SPY 2 TRIAL ClinicalTrials.gov number, NCT01042379.).

Abstract Background For patients with clinically node-positive (cN+) breast cancer undergoing neoadjuvant chemotherapy (NAC), retrieving previously clipped, biopsy-proven positive lymph nodes during sentinel lymph node biopsy [i.e., targeted axillary dissection (TAD)] may reduce false negative rates. However, the overall utilization and impact of clipping positive nodes remains uncertain. Patients and Methods We retrospectively analyzed cN+ ISPY-2 patients (2011–2022) undergoing axillary surgery after NAC. We evaluated trends in node clipping and associations with type of axillary surgery [sentinel lymph node (SLN) only, SLN and axillary lymph node dissection (ALND), or ALND only] and event-free survival (EFS) in patients that were cN+ on a NAC trial. Results Among 801 cN+ patients, 161 (20.1%) had pre-NAC clip placement in the positive node. The proportion of patients that were cN+ undergoing clip placement increased from 2.4 to 36.2% between 2011 and 2021. Multivariable logistic regression showed nodal clipping was independently associated with higher odds of SLN-only surgery [odds ratio (OR) 4.3, 95% confidence interval (CI) 2.8–6.8, p < 0.001]. This was also true among patients with residual pathologically node-positive (pN+) disease. Completion ALND rate did not differ based on clip retrieval success. No significant differences in EFS were observed in those with or without clip placement, both with or without successful clip retrieval [hazard ratio (HR) 0.85, 95% CI 0.4–1.7, p = 0.7; HR 1.8, 95% CI 0.5–6.0, p = 0.3, respectively]. Conclusion Clip placement in the positive lymph node before NAC is increasingly common. The significant association between clip placement and omission of axillary dissection, even among patients with pN+ disease, suggests a paradigm shift toward TAD as a definitive surgical management strategy in patients with pN+ disease after NAC.

High-risk breast lesions including incidental intraductal papilloma without atypia (IPA), lobular hyperplasia (LCIS or ALH), flat epithelial atypia (FEA) and complex sclerosing lesion (CSL) are not routinely excised due to low upgrade rates to carcinoma. We aim to identify features of these lesions predictive of upgrade when identified concurrently with invasive disease. Methods: A single-center retrospective cohort study was performed for patients who underwent multi-site lumpectomies with invasive disease at one site and a high-risk lesion at another site between 2006 and 2021. A multinomial logistic regression was performed. Results: Sixty-five patients met the inclusion criteria. Four patients (6.2%) had an upgrade to in situ disease (DCIS) and one (1.5%) to invasive carcinoma. Three upgraded high-risk lesions were ipsilateral to the concurrent carcinoma and two were contralateral. In the multivariate model, a high-risk lesion within 5 cm of an ipsilateral malignancy was associated with increased risk of upgrade. The 3.8% upgrade rate for high-risk lesions located greater than 5 cm from ipsilateral malignancy or in the contralateral breast suggests that omission of excisional biopsy may be considered. Excisional biopsy of lesions within 5 cm of ipsilateral malignancy is recommended given the 25% upgrade risk in our series.

LBA509 Background: I-SPY2.2 is a multicenter phase 2 platform sequential multiple assignment randomized trial (SMART) evaluating novel experimental regimens in the neoadjuvant breast cancer setting. The novel therapy is given as first in a sequence (Block A), followed by standard chemo/targeted therapies (Block B/C) if indicated. The goal is to identify agents that lead to pCR after novel targeted agents alone, or in sequence with optimal therapy assigned based on the tumor response predictive subtype (RPS). RPS incorporates expression-based immune, DNA repair deficiency (DRD), and luminal signatures with hormone receptor (HR) and HER2 status to classify patients by subtype: S1: HR+HER2-Immune-DRD-; S2: HR-HER2-Immune-DRD-; S3: HER2-Immune+; S4: HER2-Immune-DRD+; S5: HER2+/non-Luminal; S6: HER2+/Luminal. Methods: RPS S1, S2, S3 and S4 were eligible for assignment to Dato in Block A. Patients (pts) were followed by MRI during treatment (at 3, 6 and 12 weeks after start of Blocks A and B). Predicted responders by MRI and biopsy at the end of Block A or B have the option of going to surgery early, otherwise they proceed to next treatment Block (B +/- C). Randomization to Block B includes a taxane-based regimen specific to the RPS, and options include S1: paclitaxel; S2 and S3: paclitaxel + carboplatin + pembrolizumab; S4: paclitaxel + carboplatin vs. paclitaxel + carboplatin + pembrolizumab. Patients who did not go to surgery after Block B proceeded to Block C (AC or AC + Pembrolizumab if HR-HER2-). The primary endpoint is pCR. Efficacy is evaluated within each RPS and HR+HER2- and HR-HER2- signatures. To estimate the arm's efficacy as a stand-alone therapy, we use a Bayesian covariate-adjusted model to estimate the pCR rate and compare the posterior distribution to a subtype-specific fixed threshold. This model uses pCR data when available and MRI data when pCR is not. To estimate pCR rate in the context of a multi-decision treatment regimen, we use a Bayesian model based on if and when a pCR occurred in the trial. The posterior is compared to a subtype-specific dynamic control generated from historical I-SPY data. Results: 103 pts were randomly assigned to the Dato arm between August 2022 and August 2023. All patients have proceeded beyond Block A; 33 went to surgery after Dato alone. The efficacy results for Dato as a stand-alone therapy are summarized in Table. Conclusions: Dato monotherapy was active, particularly in the HR-HER2- signature, but did not meet the pre-specified threshold for graduation in I-SPY 2.2. Clinical trial information: NCT01042379 . [Table: see text]