The shift to a genotype-first approach in genetic diagnostics has revolutionized our understanding of neurodevelopmental disorders, expanding both their molecular and phenotypic spectra. Kleefstra syndrome (KLEFS1) is caused by EHMT1 haploinsufficiency and exhibits broad clinical manifestations. EHMT1 encodes euchromatic histone methyltransferase-1-a pivotal component of the epigenetic machinery. We have recruited 209 individuals with a rare EHMT1 variant and performed comprehensive molecular in silico and in vitro testing alongside DNA methylation (DNAm) signature analysis for the identified variants. We (re)classified the variants as likely pathogenic/pathogenic (molecularly confirming Kleefstra syndrome) in 191 individuals. We provide an updated and broader clinical and molecular spectrum of Kleefstra syndrome, including individuals with normal intelligence and familial occurrence. Analysis of the EHMT1 variants reveals a broad range of molecular effects and their associated phenotypes, including distinct genotype-phenotype associations. Notably, we showed that disruption of the "reader" function of the ankyrin repeat domain by a protein altering variant (PAV) results in a KLEFS1-specific DNAm signature and milder phenotype, while disruption of only "writer" methyltransferase activity of the SET domain does not result in KLEFS1 DNAm signature or typical KLEFS1 phenotype. Similarly, N-terminal truncating variants result in a mild phenotype without the DNAm signature. We demonstrate how comprehensive variant analysis can provide insights into pathogenesis of the disorder and DNAm signature. In summary, this study presents a comprehensive overview of KLEFS1 and EHMT1, revealing its broader spectrum and deepening our understanding of its molecular mechanisms, thereby informing accurate variant interpretation, counseling, and clinical management.

Objetivo: Avaliar as tendências epidemiológicas da hanseníase no estado do Maranhão. Métodos: Os resultados foram obtidos por meio de uma análise descritiva dos dados de hanseníase no Brasil, no período de janeiro de 2018 a dezembro de 2022, obtidos do Sistema de Informação de Agravos de Notificação (SINAN). A população de interesse é constituída por indivíduos registrados no SINAN com diagnóstico de hanseníase no período mencionado. Resultados: Os resultados incluem o conceito, disseminação, tratamento e dados coletados a partir da base nacional de informações e agravos (DATASUS), por meio do SINAN. Ficou evidente uma incidência mais alta entre as classes socioeconômicas menos favorecidas, devido à exposição em condições precárias de habitação, nutrição e educação. Portanto, o foco no controle da hanseníase deve estar ligado à luta contra a pobreza, à melhoria das condições de vida e ao aumento dos padrões sanitários, aprimoramentos cruciais para o aumento dos diagnósticos. Conclusão: Os estudos sobre a hanseníase desempenham um papel central na orientação e formulação de políticas de saúde eficazes no combate à doença. A lacuna identificada, que associa fatores sociais à hanseníase, destaca a necessidade de consolidar o corpo de evidências disponíveis e expandir estratégias para prevenir a disseminação da doença.