To assess potentially elevated cardiovascular risk related to new antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes, regulatory agencies require a comprehensive evaluation of the cardiovascular safety profile of new antidiabetic therapies. We assessed cardiovascular outcomes with alogliptin, a new inhibitor of dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), as compared with placebo in patients with type 2 diabetes who had had a recent acute coronary syndrome.We randomly assigned patients with type 2 diabetes and either an acute myocardial infarction or unstable angina requiring hospitalization within the previous 15 to 90 days to receive alogliptin or placebo in addition to existing antihyperglycemic and cardiovascular drug therapy. The study design was a double-blind, noninferiority trial with a prespecified noninferiority margin of 1.3 for the hazard ratio for the primary end point of a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke.A total of 5380 patients underwent randomization and were followed for up to 40 months (median, 18 months). A primary end-point event occurred in 305 patients assigned to alogliptin (11.3%) and in 316 patients assigned to placebo (11.8%) (hazard ratio, 0.96; upper boundary of the one-sided repeated confidence interval, 1.16; P<0.001 for noninferiority). Glycated hemoglobin levels were significantly lower with alogliptin than with placebo (mean difference, -0.36 percentage points; P<0.001). Incidences of hypoglycemia, cancer, pancreatitis, and initiation of dialysis were similar with alogliptin and placebo.Among patients with type 2 diabetes who had had a recent acute coronary syndrome, the rates of major adverse cardiovascular events were not increased with the DPP-4 inhibitor alogliptin as compared with placebo. (Funded by Takeda Development Center Americas; EXAMINE ClinicalTrials.gov number, NCT00968708.).

Background: Because coronary perfusion occurs mainly during diastole, patients with coronary artery disease (CAD) could be at increased risk for coronary events if diastolic pressure falls below critical levels. Objective: To determine whether low blood pressure could be associated with excess mortality and morbidity in this population. Design: A secondary analysis of data from the International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST), which was conducted from September 1997 to February 2003. Setting: 862 sites in 14 countries. Patients: 22 576 patients with hypertension and CAD. Interventions: Patients from INVEST were randomly assigned to a verapamil sustained-release– or atenolol-based strategy; blood pressure control and outcomes were equivalent. Measurements: An unadjusted quadratic proportional hazards model was used to evaluate the relationship between average on-treatment blood pressure and risk for the primary outcome (all-cause death, nonfatal stroke, and nonfatal myocardial infarction [MI]), all-cause death, total MI, and total stroke. A second model adjusted for differences in baseline covariates. Results: The relationship between blood pressure and the primary outcome, all-cause death, and total MI was J-shaped, particularly for diastolic pressure, with a nadir at 119/84 mm Hg. After adjustment, the J-shaped relationship persisted between diastolic pressure and primary outcome. The MI–stroke ratio remained constant over a wide blood pressure range, but at a lower diastolic blood pressure, there were substantially more MIs than strokes. An interaction between decreased diastolic pressure and history of revascularization was observed; low diastolic pressure was associated with a relatively lower risk for the primary outcome in patients with revascularization than in those without revascularization. Limitations: This is a post hoc analysis of hypertensive patients with CAD. Conclusions: The risk for the primary outcome, all-cause death, and MI, but not stroke, progressively increased with low diastolic blood pressure. Excessive reduction in diastolic pressure should be avoided in patients with CAD who are being treated for hypertension.

Background The EXAMINE trial showed non-inferiority of the DPP-4 inhibitor alogliptin to placebo on major adverse cardiac event (MACE) rates in patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes. Concerns about excessive rates of in-hospital heart failure in another DPP-4 inhibitor trial have been reported. We therefore assessed hospital admission for heart failure in the EXAMINE trial. Methods Patients with type 2 diabetes and an acute coronary syndrome event in the previous 15–90 days were randomly assigned alogliptin or placebo plus standard treatment for diabetes and cardiovascular disease prevention. The prespecified exploratory extended MACE endpoint was all-cause mortality, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke, urgent revascularisation due to unstable angina, and hospital admission for heart failure. The post-hoc analyses were of cardiovascular death and hospital admission for heart failure, assessed by history of heart failure and brain natriuretic peptide (BNP) concentration at baseline. We also assessed changes in N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP) from baseline to 6 months. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00968708. Findings 5380 patients were assigned to alogliptin (n=2701) or placebo (n=2679) and followed up for a median of 533 days (IQR 280–751). The exploratory extended MACE endpoint was seen in 433 (16·0%) patients assigned to alogliptin and in 441 (16·5%) assigned to placebo (hazard ratio [HR] 0·98, 95% CI 0·86–1·12). Hospital admission for heart failure was the first event in 85 (3·1%) patients taking alogliptin compared with 79 (2·9%) taking placebo (HR 1·07, 95% CI 0·79–1·46). Alogliptin had no effect on composite events of cardiovascular death and hospital admission for heart failure in the post hoc analysis (HR 1·00, 95% CI 0·82–1·21) and results did not differ by baseline BNP concentration. NT-pro-BNP concentrations decreased significantly and similarly in the two groups. Interpretation In patients with type 2 diabetes and recent acute coronary syndromes, alogliptin did not increase the risk of heart failure outcomes. Funding Takeda Development Center Americas.

Background and Purpose— Diabetes is an important risk factor for stroke. We conducted analyses in patients who had entered the PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events (PROactive) with a history of stroke or without stroke. Methods— The prospective, double-blind PROactive (mean duration, 34.5 months) randomized 5238 patients with type 2 diabetes and a history of macrovascular disease to pioglitazone (titrated to 45 mg) or placebo, in addition to current diabetes and cardiovascular medications. Cardiovascular end-point events were independently adjudicated. This analysis evaluated the risk of stroke and other cardiovascular outcomes in patients with (n=984) and without (n=4254) prior stroke. Results— In patients with previous stroke (n=486 in the pioglitazone group and n=498 in the placebo group), there was a trend of benefit with pioglitazone for the primary end point of all-cause death, nonfatal myocardial infarction, acute coronary syndrome, and cardiac intervention (including coronary artery bypass graft or percutaneous coronary intervention), stroke, major leg amputation, or bypass surgery or leg revascularization (hazard ratio[HR]=0.78, event rate=20.2% pioglitazone vs 25.3% placebo; 95% CI=0.60–1.02; P =0.0670) and for the main secondary end point of all-cause death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke (HR=0.78, event rate=15.6% pioglitazone vs 19.7% placebo; 95% CI=0.58–1.06; P =0.1095). Pioglitazone reduced fatal or nonfatal stroke (HR=0.53, event rate=5.6% pioglitazone vs 10.2% placebo; 95% CI=0.34–0.85; P =0.0085) and cardiovascular death, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke (HR=0.72, event rate=13.0% pioglitazone vs 17.7% placebo; 95% CI=0.52–1.00; P =0.0467). Higher event rates were observed in patients with prior stroke compared with those without prior stroke. In patients without prior stroke, no treatment effect was observed for a first stroke. Conclusions— In a subgroup analysis from PROactive, pioglitazone reduced the risk of recurrent stroke significantly in high-risk patients with type 2 diabetes.

The aim of this study was to report safety and efficacy of aficamten in patients with non-obstructive hypertrophic cardiomyopathy (nHCM) over 36 weeks in the ongoing FOREST-HCM trial.

Background Aficamten, a novel cardiac myosin inhibitor, reversibly reduces cardiac hypercontractility in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. We present a prespecified analysis of the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of aficamten in SEQUOIA‐HCM (Safety, Efficacy, and Quantitative Understanding of Obstruction Impact of Aficamten in HCM). Methods and Results A total of 282 patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy were randomized 1:1 to daily aficamten (5–20 mg) or placebo between February 1, 2022, and May 15, 2023. Aficamten dosing targeted the lowest effective dose for achieving site‐interpreted Valsalva left ventricular outflow tract gradient <30 mm Hg with left ventricular ejection fraction (LVEF) ≥50%. End points were evaluated during titration (day 1 to week 8), maintenance (weeks 8–24), and washout (weeks 24–28), and included major adverse cardiac events, new‐onset atrial fibrillation, implantable cardioverter‐defibrillator discharges, LVEF <50%, and treatment‐emergent adverse events. At week 8, 3.6%, 12.9%, 35%, and 48.6% of patients achieved 5‐, 10‐, 15‐, and 20‐mg doses, respectively. Baseline characteristics were similar across groups. Aficamten concentration increased by dose and remained stable during maintenance. During the treatment period, LVEF decreased by −0.9% (95% CI, −1.3 to −0.6) per 100 ng/mL aficamten exposure. Seven (4.9%) patients taking aficamten underwent per‐protocol dose reduction for site‐interpreted LVEF <50%. There were no treatment interruptions or heart failure worsening for LVEF <50%. No major adverse cardiovascular events were associated with aficamten, and treatment‐emergent adverse events were similar between treatment groups, including atrial fibrillation. Conclusions A site‐based dosing algorithm targeting the lowest effective aficamten dose reduced left ventricular outflow tract gradient with a favorable safety profile throughout SEQUOIA‐HCM. Registration URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique Identifier: NCT05186818.

Background: Patients (pts) with obstructive hypertrophic cardiomyopathy (oHCM) with severe symptoms despite medical therapy are offered septal reduction therapy (SRT) when available. We report the efficacy and safety of aficamten in SRT-eligible pts in the Phase 2 open-label extension trial FOREST-HCM (NCT04848506). Methods: Pts completing an aficamten parent study were offered participation in FOREST-HCM. Aficamten was initiated in all participants at 5 mg and escalated (10, 15, and 20 mg) at investigators’ discretion with protocol guidance according to left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular outflow obstruction (LVOT) criteria. SRT eligibility was defined per guidelines as both New York Heart Association (NYHA) class III/IV and any peak LVOT-G ≥50 mmHg. Results: Of 180 oHCM pts (mean age 60.8±13.1 years, 54% male) enrolled in FOREST-HCM from May 28, 2021 to March 15, 2024 with ≥24 weeks of follow-up, 57 (31.6%) were SRT-eligible at baseline. By week 24, only 2 (3.5%) pts remained SRT eligible (32 [56.1%] met neither criteria, 20 [35.1%] had LVOT-G ≥50 mmHg but were NYHA class I/II, and 2 (3.5%) had NYHA III/IV but LVOT-G <50 mmHg). NYHA improved ≥1 class in 52 (92.9%) SRT-eligible pts and in 80 (67.8%) pts of the remaining cohort. Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) improved more in SRT-eligible pts than remaining cohort (21.7±19.3 vs 13.5±13.9; p=0.003) {Figure}. Proportional reductions from baseline in NT-proBNP and high-sensitivity troponin were substantial in both groups. A modest reduction in LVEF occurred in both groups (-3.6% ±6.4 vs -3.4% ±6.2 in the SRT-eligible and remaining cohort respectively; between group p=0.34) {Figure}. Conclusions: A third of pts enrolled in FOREST-HCM were guideline SRT-eligible at baseline despite optimized standard of care therapy, with almost all pts no longer meeting SRT-eligibility criteria by 24 weeks with aficamten treatment. Aficamten may provide an effective alternative to SRT in some patients with oHCM.