Tumor-associated macrophages (TAMs) have been implicated in the promotion of breast cancer growth and metastasis, and multiple TAM-secreted cytokines have been identified associating with poor clinical outcomes. However, the therapeutic targets existing in the loop between TAMs and cancer cells are still required for further investigation. Here in, cytokine array validated that C-X-C motif chemokine ligand 1 (CXCL1) is the most abundant chemokine secreted by TAMs, and CXCL1 can promote breast cancer migration and invasion ability, as well as epithelial-mesenchymal transition in both mouse and human breast cancer cells. QPCR screening further validated SOX4 as the highest responsive gene following CXCL1 administration. Mechanistic study revealed that CXCL1 binds to SOX4 promoter and activates its transcription via NF-κB pathway. In vivo breast cancer xenografts demonstrated that CXCL1 silencing in TAMs results in a significant reduction in breast cancer growth and metastatic burden. Bioinformatic analysis and clinical investigation finally suggested that high CXCL1 expression is significantly correlated with breast cancer lymph node metastasis, poor overall survival and basal-like subtype. Taken together, our results indicated that TAMs/CXCL1 promotes breast cancer metastasis via NF-κB/SOX4 activation, and CXCL1-based therapy might become a novel strategy for breast cancer metastasis prevention.

Abstract In the present study, the debatable prognostic value of Ki67 in patients with non‐small cell lung cancer (NSCLC) was attributed to the heterogeneity between lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous carcinoma (LUSC). Based on meta‐analyses of 29 studies, a retrospective immunohistochemical cohort of 1479 patients from our center, eight transcriptional datasets and a single‐cell datasets with 40 patients, we found that high Ki67 expression suggests a poor outcome in LUAD, but conversely, low Ki67 expression indicates worse prognosis in LUSC. Furthermore, low proliferation in LUSC is associated with higher metastatic capacity, which is related to the stronger epithelial‐mesenchymal transition potential, immunosuppressive microenvironment and angiogenesis. Finally, nomogram model incorporating clinical risk factors and Ki67 expression outperformed the basic clinical model for the accurate prognostic prediction of LUSC. With the largest prognostic assessment of Ki67 from protein to mRNA level, our study highlights that Ki67 also has an important prognostic value in NSCLC, but separate evaluation of LUAD and LUSC is necessary to provide more valuable information for clinical decision‐making in NSCLC.

Abstract Background Emerging evidence suggests that dying cell-released signals may induce cancer progression and metastasis by modulating the surrounding microenvironment. However, the underlying molecular mechanisms and targeting strategies are yet to be explored. Methods Apoptotic breast cancer cells induced by paclitaxel treatment were sorted and their released exosomes (exo-dead) were isolated from the cell supernatants. Chemokine array analysis was conducted to identify the crucial molecules in exo-dead. Zebrafish and mouse xenograft models were used to investigate the effect of exo-dead on breast cancer progression in vivo . Multiple molecular biological experiments were conducted to determine the underlying mechanisms of exo-dead in promoting breast cancer, as well as its intervention values. Results It was demonstrated that exo-dead were phagocytized by macrophages and induced breast cancer metastasis by promoting the infiltration of immunosuppressive PD-L1 + TAMs. Chemokine array identified CXCL1 as a crucial component in exo-dead to activate TAM/PD-L1 signaling. Exosomal CXCL1 knockdown or macrophage depletion significantly inhibited exo-dead-induced breast cancer growth and metastasis. Mechanistic investigations revealed that CXCL1 exo-dead enhanced TAM/PD-L1 signaling by transcriptionally activating EED-mediated PD-L1 promoter activity. More importantly, TPCA-1 (2-[(aminocarbonyl) amino]-5-(4-fluorophenyl)-3-thiophenecarboxamide) was screened as a promising inhibitor targeting exosomal CXCL1 signals to enhance paclitaxel chemosensitivity and limit breast cancer metastasis without noticeable toxicities. Conclusions Our results highlight CXCL1 exo-dead as a novel dying cell-released signal and provide TPCA-1 as a targeting candidate to improve breast cancer prognosis.

Microsatellite instability-high (MSI-H) metastatic colorectal cancer (CRC) patients are the dominant population in immune checkpoint blockade treatments, while more than half of them could not benefit from single-agent immunotherapy. We tried to identify the biomarker of MSI-H CRC and explore its role and mechanism in anti-PD-1 treatments. Tumor-specific MHC-II was linked to a better response to anti-PD-1 in MSI-H CRC and CD74 promoted assembly and transport of HLA-DR dimers. The characteristic gene was screened by data analysis of single-cell and bulk transcriptome sequencing from public datasets. MSI-H CRC cells co-cultured with peripheral blood mononuclear cells and syngeneic model in C57BL/6 mice were performed to detect the sensitivity to anti-PD-1 treatments respectively. ANXA10 was identified as a characteristic gene of MSI-H CRC and its expression was obviously greater in MSI-H than MSS CRC. ANXA10 significantly sensitized MSI-H CRC to anti-PD-1 treatments in vitro and in vivo. Specifically, ANXA10 promoted HLA-DR dimers in and on the surface of MSI-H CRC by increasing CD74 expression. Besides, this work demonstrated that ANXA10 contributed to better clinical benefits with anti-PD-1 therapy in MSI-H CRC patients. Our results provided a novel molecular marker ANXA10 to identify benefit population of MSI-H CRC for improving efficacy of anti-PD-1 and contributed to selection of treatment strategies.

This study assessed the efficacy and safety of magnetic resonance-guided laser interstitial thermal therapy (MRgLITT) versus open surgery (OS) for the treatment of patients with bottom-of-sulcus dysplasia (BOSD)-related epilepsy.

To analyze the influence factors on the efficacy of immunosuppression therapy (IST) combined with eltrombopag and IST alone in the treatment of childhood severe aplastic anemia (SAA).

Aging is a significant risk factor for the increased incidence of acute kidney injury and chronic kidney disease, posing significant challenges to global public health. The role of N6-methyladenosine (m6A) in the development of chronic kidney disease has been reported, but the regulatory mechanism of m6A in kidney aging remains unclear. In this study, we identified a long non-coding RNA (lncRNA), called TUG1, which exhibited a significantly decreased level of m6A modification in human aged kidney through the m6A-lncRNA epitranscriptome microarray. Bioinformatics analysis and machine learning predicted that TUG1 formed potentially strong interaction with PGC1-α. RIP and ChIP analysis supported that TUG1 promoted proliferator-activated receptor γ coactivator-1α (PGC1-α) expression by directly interact with its TBE region, thereby impacting mitochondrial quality control, cellular senescence and renal fibrosis. Silencing the RNA m6A methylase METTL14 or the reader protein IGF2BP2 resulted in the weakened stability of LncRNA TUG1, contributing to an imbalance in mitochondrial quality control. Our study demonstrated that Our study demonstrated that the m6A modification and stability of TUG1 was mediated by METTL14 in an IGF2BP2-dependent manner, and modulate the mitochondrial homeostasis in kidney aging by direct targeting PGC-1α. These findings provide a new perspective on potential therapeutic targets for kidney aging.