Background Arising in blood and lymph-forming tissues, haematological malignancies (leukaemias, lymphomas and myelomas) are the fifth most common group of cancers. Around 60% are currently incurable and follow a chronic, remitting–relapsing pathway often initially managed by ‘watch & wait’. This involves hospital-based monitoring, followed by treatment if the cancer progresses (which not all do) and then further observation, in a process that may continually repeat. New treatments are constantly emerging, survival is improving and prevalence is rising, but population-based data documenting entire care pathway are sparse. Hence, empirically-based incidence and prevalence estimates about various treatment states (watch and wait, first-line treatment, observation, second-line treatment, etc.) and patterns of healthcare activity are lacking. Likewise, despite complex trajectories, anxiety-provoking watch and wait, and therapies that impede quality of life and incur marked healthcare costs, evidence about patient preferences for information sharing and treatment decisions is scant. Objectives Primary – to generate high-quality, evidence-based information about the care pathways of the general population of patients with chronic haematological malignancies. Secondary – to produce information resources suitable for testing in routine National Health Service practice. Design Population-based cohort of ≈ 8000 patients with chronic haematological malignancies, incorporating five nested work packages, each with its own individual design: (1) exploration of patient experiences: information and treatment decisions; (2) population-based analyses; (3) health economics; (4) development of information resources to support decision-making; and (5) patient well-being and decision-making survey. Setting This programme is predicated on the infrastructure of the United Kingdom’s Haematological Malignancy Research Network (www.hmrn.org); which provides ‘real-world’, robust, generalisable data to inform research and clinical practice, nationally and internationally. Set in Yorkshire and Humberside, the Haematological Malignancy Research Network’s catchment population of ≈ 4 million has a comparable sex, age, urban/rural, and area-based deprivation (Index of Multiple Deprivation, income domain) distribution to the United Kingdom as a whole; and in terms of ethnic diversity the region is centrally ranked, with around 80% of residents identifying as White British, 9% as Asian and 2% as black. Within the Haematological Malignancy Research Network, clinical practice adheres to national guidelines, and all patients with blood cancers are centrally diagnosed (≈ 2500 each year), tracked through their treatment pathways and linked to national databases (deaths, cancer registrations and Hospital Episode Statistics). Linked to the same national databases, the Haematological Malignancy Research Network also contains an age- and sex-matched general-population cohort. Participants Patients aged ≥ 18 years, resident in the study region, and diagnosed with chronic lymphocytic leukaemia, follicular lymphoma or myeloma. Methods Core Haematological Malignancy Research Network data were used to compare the hospital activity of patients with chronic lymphocytic leukaemia, follicular lymphoma and myeloma with that of the general population. Following additional linkages to genetic and clinical data, follicular lymphoma prognostic factors were examined. Two self-administered questionnaires addressing (1) quality of life and well-being and (2) decision-making were iteratively developed, piloted and deployed. Linkage to quality of life, clinical information and Hospital Episode Statistics enabled economic (myeloma) model development. In-depth interviews were conducted with 35 patients (10 alongside relatives). Results Trajectories of ≈ 8000 patients were mapped, and patient-pathway visualisations summarising individual and aggregate information were developed. As expected, patients with chronic blood cancers experienced higher levels of hospital activity than their general population counterparts, the largest effects being for myeloma. Following survey deployment, 3153 patients were recruited across 14 hospitals, 1282 with chronic lymphocytic leukaemia, follicular lymphoma or myeloma. Over half of the questionnaires were completed by patients on watch and wait; the remainder were completed during treatment or post-chemotherapy monitoring. Information gathered, coupled with in-depth interviews, demonstrated patients’ marked anxiety and fluctuating preferences for information sharing and decision-making, contingent on complex, inter-related factors. In turn, prognostic and microsimulation economic models were used to predict individual-level trajectories across multiple treatment lines, examining associated overall survival, costs and quality-adjusted life-years. Limitations Survey mapping to individual care pathways could not be completed because the COVID-19 pandemic delayed clinical data collection. Patients who attended clinics and participated in the survey were more likely than non-attenders to have had first-line chemotherapy, be slightly younger and live in more affluent areas. Conclusions This programme collated high-quality, population-based evidence. Previously lacking, this, coupled with new findings on preferences for information sharing and treatment decisions, provides the foundation for future research. Future work The translation of information accrued into resources suitable for testing in routine NHS practice is key. In this regard, COVID-19 has changed the communication landscape. The visualisations developed by this programme require further refinement/testing using participatory co-design with stakeholder groups. Underpinned by a suitable protocol applied within a single multidisciplinary team setting, prior to further evaluation within/outside the region, such outputs require testing in a cluster-randomised trial. Funding This award was funded by the National Institute for Health and Care Research (NIHR) Programme Grants for Applied Research programme (NIHR award ref: RP-PG-0613-20002) and is published in full in Programme Grants for Applied Research ; Vol. 12, No. 5. See the NIHR Funding and Awards website for further award information.

Background One in 57 children are diagnosed with autism in the UK, and the estimated cost for supporting these children in education is substantial. Social Stories™ is a promising and widely used intervention for supporting children with autism in schools and families. It is believed that Social Stories™ can provide meaningful social information to children that can improve social understanding and may reduce anxiety. However, no economic evaluation of Social Stories has been conducted. Aims To assess the cost-effectiveness of Social Stories through Autism Spectrum Social Stories in Schools Trial 2, a multi-site, pragmatic, cluster-randomised controlled trial. Method Children with autism who were aged 4–11 years were recruited and randomised ( N = 249). Costs measured from the societal perspective and quality-adjusted life-years (QALYs) measured by the EQ-5D-Y-3L proxy were collected at baseline and at 6-month follow-up for primary analysis. The incremental cost-effectiveness ratio was calculated, and the uncertainty around incremental cost-effectiveness ratios was captured by non-parametric bootstrapping. Sensitivity analyses were performed to evaluate the robustness of the primary findings. Results Social Stories is likely to result in a small cost savings (–£191 per child, 95% CI −767.7 to 337.7) and maintain similar QALY improvements compared with usual care. The probability of Social Stories being a preferred option is 75% if society is willing to pay £20 000 per QALY gained. The sensitivity analysis results aligned with the main study outcomes. Conclusions Compared with usual care, Social Stories did not lead to an increase in costs and maintained similar QALY improvements for primary-aged children with autism.

Abstract Background Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease affecting over 300,000 people worldwide. It is characterized by the progressive decline of the nervous system that leads to the weakening of muscles which impacts physical function. Approximately, 15% of individuals diagnosed with ALS have a known genetic variant that contributes to their disease. As therapies that slow or prevent symptoms continue to develop, such as antisense oligonucleotides, it is important to discover novel genes that could be targets for treatment. Additionally, as cohorts continue to grow, performing analyses in ALS subtypes, such as primary lateral sclerosis (PLS), becomes possible due to an increase in power. These analyses could highlight novel pathways in disease manifestation. Methods Building on our previous discoveries using rare variant association analyses, we conducted rare variant burden testing on a substantially larger multi-ethnic cohort of 6,970 ALS patients, 166 PLS patients, and 22,524 controls. We used intolerant domain percentiles based on sub-region Residual Variation Intolerance Score (subRVIS) that have been described previously in conjunction with gene based collapsing approaches to conduct burden testing to identify genes that associate with ALS and PLS. Results A gene based collapsing model showed significant associations with SOD1 , TARDBP , and TBK1 (OR = 19.18, p = 3.67 × 10 –39 ; OR = 4.73, p = 2 × 10 –10 ; OR = 2.3, p = 7.49 × 10 –9 , respectively). These genes have been previously associated with ALS. Additionally, a significant novel control enriched gene, ALKBH3 ( p = 4.88 × 10 –7 ), was protective for ALS in this model. An intolerant domain-based collapsing model showed a significant improvement in identifying regions in TARDBP that associated with ALS (OR = 10.08, p = 3.62 × 10 –16 ). Our PLS protein truncating variant collapsing analysis demonstrated significant case enrichment in ANTXR2 ( p = 8.38 × 10 –6 ). Conclusions In a large multi-ethnic cohort of 6,970 ALS patients, collapsing analyses validated known ALS genes and identified a novel potentially protective gene, ALKBH3 . A first-ever analysis in 166 patients with PLS found a candidate association with loss-of-function mutations in ANTXR2 .

Background Depression alongside multiple long-term conditions (MLTCs) in older adults poses a critical public health challenge, worsening physical and mental health and increasing healthcare costs. COVID-19 restrictions further exacerbated these impacts. Behavioural activation (BA) shows promise as a remote intervention for depression during isolation, but its cost-effectiveness for depressed, socially isolated older adults remains uncertain. Objective This study aimed to assess the cost-utility of BA versus usual care for older adults with depression and MLTCs during COVID-19 restrictions. Methods A randomised controlled trial recruited and randomised individuals aged 65 and over with depressive symptoms and MLTC (n=435) to either the BA intervention or usual care. Costs were measured from the perspective of the National Health Service and personal social services. Quality-adjusted life years (QALYs) were measured using the EQ-5D-3L at baseline, and 1, 3 and 12 months postrandomisation. Incremental cost-effectiveness ratios were calculated, with uncertainty addressed through non-parametric bootstrapping. Sensitivity analyses were conducted to assess the robustness of the primary analysis. Findings Primary analysis indicated that BA generated a small cost-saving (£62.34 per older adult; 95% CI: −£120.44 to £239.70) while QALY improvements remained unchanged (0.007; 95% CI −0.036 to 0.022) compared with usual care. The probability of BA being the preferred option is 0.71. Sensitivity analyses supported the primary analysis findings, confirming their robustness. Conclusions and clinical implications Compared with usual care, BA demonstrated a slight cost reduction while maintaining QALY improvement. The findings provide promise for BA interventions for older people with depression and MLTCs facing isolation.