Programmed cell death protein-1/ligand-1 (PD-1/PD-L1) blockade is effective in a subset of patients with several tumor types, but predicting patient benefit using approved diagnostics is inexact, as some patients with PD-L1-negative tumors also show clinical benefit1,2. Moreover, all biopsy-based tests are subject to the errors and limitations of invasive tissue collection3–11. Preclinical studies of positron-emission tomography (PET) imaging with antibodies to PD-L1 suggested that this imaging method might be an approach to selecting patients12,13. Such a technique, however, requires substantial clinical development and validation. Here we present the initial results from a first-in-human study to assess the feasibility of imaging with zirconium-89-labeled atezolizumab (anti-PD-L1), including biodistribution, and secondly test its potential to predict response to PD-L1 blockade (ClinicalTrials.gov identifiers NCT02453984 and NCT02478099). We imaged 22 patients across three tumor types before the start of atezolizumab therapy. The PET signal, a function of tracer exposure and target expression, was high in lymphoid tissues and at sites of inflammation. In tumors, uptake was generally high but heterogeneous, varying within and among lesions, patients, and tumor types. Intriguingly, clinical responses in our patients were better correlated with pretreatment PET signal than with immunohistochemistry- or RNA-sequencing-based predictive biomarkers, encouraging further development of molecular PET imaging for assessment of PD-L1 status and clinical response prediction. Initial results from a first-in-human study show that PET imaging with PD-L1 antibodies outperforms immunohistochemistry- or RNA-sequencing-based biomarkers for prediction of clinical response to immunotherapy.

[ 18 F]MK-9470 is a selective, high-affinity, inverse agonist (human IC 50 , 0.7 nM) for the cannabinoid CB1 receptor (CB1R) that has been developed for use in human brain imaging. Autoradiographic studies in rhesus monkey brain showed that [ 18 F]MK-9470 binding is aligned with the reported distribution of CB1 receptors with high specific binding in the cerebral cortex, cerebellum, caudate/putamen, globus pallidus, substantia nigra, and hippocampus. Positron emission tomography (PET) imaging studies in rhesus monkeys showed high brain uptake and a distribution pattern generally consistent with that seen in the autoradiographic studies. Uptake was blocked by pretreatment with a potent CB1 inverse agonist, MK-0364. The ratio of total to nonspecific binding in putamen was 4–5:1, indicative of a strong specific signal that was confirmed to be reversible via displacement studies with MK-0364. Baseline PET imaging studies in human research subject demonstrated behavior of [ 18 F]MK-9470 very similar to that seen in monkeys, with very good test–retest variability (7%). Proof of concept studies in healthy young male human subjects showed that MK-0364, given orally, produced a dose-related reduction in [ 18 F]MK-9470 binding reflecting CB1R receptor occupancy by the drug. Thus, [ 18 F]MK-9470 has the potential to be a valuable, noninvasive research tool for the in vivo study of CB1R biology and pharmacology in a variety of neuropsychiatric disorders in humans. In addition, it allows demonstration of target engagement and noninvasive dose-occupancy studies to aid in dose selection for clinical trials of CB1R inverse agonists.

Abstract INTRODUCTION Tau‐positron emission tomography (PET) outcome data of patients with Alzheimer's disease (AD) cannot currently be meaningfully compared or combined when different tracers are used due to differences in tracer properties, instrumentation, and methods of analysis. METHODS Using head‐to‐head data from five cohorts with tau PET radiotracers designed to target tau deposition in AD, we tested a joint propagation model (JPM) to harmonize quantification (units termed “CenTauR” [CTR]). JPM is a statistical model that simultaneously models the relationships between head‐to‐head and anchor point data. JPM was compared to a linear regression approach analogous to the one used in the amyloid PET Centiloid scale. RESULTS A strong linear relationship was observed between CTR values across brain regions. Using the JPM approach, CTR estimates were similar to, but more accurate than, those derived using the linear regression approach. DISCUSSION Preliminary findings using the JPM support the development and adoption of a universal scale for tau‐PET quantification. Highlights Tested a novel joint propagation model (JPM) to harmonize quantification of tau PET. Units of common scale are termed “CenTauRs”. Tested a Centiloid‐like linear regression approach. Using five cohorts with head‐to‐head tau PET, JPM outperformed linearregressionbased approach. Strong linear relationship was observed between CenTauRs values across brain regions.

Background In Alzheimer's disease (AD), tau and white matter lesion pathology are associated with clinical severity and subsequent decline, but their relative relationships with clinical assessments remain uncertain. Objective To examine cross-sectional and prognostic associations between baseline [ 18 F]GTP1 tau positron emission tomography (PET) standardized uptake value ratio (SUVRs) and T1 white matter hypointensity (WMHypo) volumes with clinical indices. Methods We analyzed participants with biomarker-confirmed prodromal (n = 127) or mild (n = 233) AD with baseline [ 18 F]GTP1 tau PET and MRI and longitudinal Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB), 13-item version of the Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog13), Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS), Mini-Mental Status Examination (MMSE), and Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL) data. Results Higher baseline [ 18 F]GTP1 SUVRs were independently associated with poorer baseline performance and faster rates of subsequent decline on all five clinical outcome measures. Higher baseline WMHypo volumes were independently associated with poorer baseline performance on the CDR-SB, ADAS-Cog13, RBANS, and MMSE and faster rates of subsequent decline on the CDR-SB and ADCS-ADL. Conclusions The independent associations of tau and white matter lesion pathology with clinical decline in AD suggest future prognostic models should include both imaging modalities.

Alzheimer disease (AD) is characterized by the accumulation of tau neurofibrillary tangles that can be labeled with PET tracers. Multiple tau PET tracers have been used in clinical studies, including [¹⁸F]GTP1, [¹⁸F]PI-2620, and [¹⁸F]MK-6240. Standardized harmonization scales for comparing tau PET signals across tracers are currently under development and can be informed by comparisons of signals between tracers in both target and off-target regions of the brain. Methods: We conducted a head-to-head study comparing [¹⁸F]GTP1 with [¹⁸F]PI-2620 and [¹⁸F]MK-6240 in terms of dynamic range, magnitude of uptake, and correlation between tracers in participants with normal cognition and prodromal to mild AD. Results: [¹⁸F]GTP1 exhibited retention patterns that correlated with [¹⁸F]PI-2620 and [¹⁸F]MK-6240 for all Braak regions (except Braak II). Differences in tracer binding in AD target regions were relatively small, and off-target binding profiles were unique to each tracer. Conclusion: Our findings indicate that [¹⁸F]GTP1, [¹⁸F]PI-2620, and [¹⁸F]MK-6240 display similar uptake patterns in AD patients, suggesting that they detect the same tau pathology. However, the tracer-specific off-target signal distribution may impact their direct comparability, and for some use cases, tracer-specific considerations should be taken into account in the development of a standardized harmonization scale for tau PET.