Roach, Robert C., Peter H. Hackett, Oswald Oelz, Peter Bärtsch, Andrew M. Luks, Martin J. MacInnis, J. Kenneth Baillie, and The Lake Louise AMS Score Consensus Committee. The 2018 Lake Louise Acute Mountain Sickness Score. High Alt Med Biol 19:1-4, 2018.- The Lake Louise Acute Mountain Sickness (AMS) scoring system has been a useful research tool since first published in 1991. Recent studies have shown that disturbed sleep at altitude, one of the five symptoms scored for AMS, is more likely due to altitude hypoxia per se, and is not closely related to AMS. To address this issue, and also to evaluate the Lake Louise AMS score in light of decades of experience, experts in high altitude research undertook to revise the score. We here present an international consensus statement resulting from online discussions and meetings at the International Society of Mountain Medicine World Congress in Bolzano, Italy, in May 2014 and at the International Hypoxia Symposium in Lake Louise, Canada, in February 2015. The consensus group has revised the score to eliminate disturbed sleep as a questionnaire item, and has updated instructions for use of the score.

Whether neutrophils exert an anti- or pro-tumorigenic function has remained controversial; now, expression of the receptor molecule MET in neutrophils is shown to be required for their ability to restrict tumour growth in several mouse cancer models, with potential implications for human cancer therapy. Whether neutrophils exert and anti- or pro-tumorigenic function has remained controversial. Massimiliano Mazzone and colleagues now show in several mouse models of cancer that expression of the receptor molecule MET in neutrophils is required for their ability to restrict tumour growth. MET expression in neutrophils is triggered by inflammatory signals, which can also be tumour-derived. MET activity is required for neutrophils to cross an activated endothelium to reach a tumour and to kill cancer cells. MET has been shown to be a therapeutic target in cancer cells which express MET, therefore the findings suggest that any beneficial effect is countered by inhibition of the anti-tumour neutrophil response, and the authors indeed demonstrate this in their mouse model. These findings are of relevance to therapeutic decisions based on anti-MET drugs, where it may be useful to monitor effects of the treatment in tumours showing a neutrophil response. Mutations or amplification of the MET proto-oncogene are involved in the pathogenesis of several tumours1,2,3,4, which rely on the constitutive engagement of this pathway for their growth and survival1,5. However, MET is expressed not only by cancer cells but also by tumour-associated stromal cells, although its precise role in this compartment is not well characterized6,7,8,9,10,11. Here we show that MET is required for neutrophil chemoattraction and cytotoxicity in response to its ligand hepatocyte growth factor (HGF). Met deletion in mouse neutrophils enhances tumour growth and metastasis. This phenotype correlates with reduced neutrophil infiltration to both the primary tumour and metastatic sites. Similarly, Met is necessary for neutrophil transudation during colitis, skin rash or peritonitis. Mechanistically, Met is induced by tumour-derived tumour necrosis factor (TNF)-α or other inflammatory stimuli in both mouse and human neutrophils. This induction is instrumental for neutrophil transmigration across an activated endothelium and for inducible nitric oxide synthase production upon HGF stimulation. Consequently, HGF/MET-dependent nitric oxide release by neutrophils promotes cancer cell killing, which abates tumour growth and metastasis. After systemic administration of a MET kinase inhibitor, we prove that the therapeutic benefit of MET targeting in cancer cells is partly countered by the pro-tumoural effect arising from MET blockade in neutrophils. Our work identifies an unprecedented role of MET in neutrophils, suggests a potential ‘Achilles’ heel’ of MET-targeted therapies in cancer, and supports the rationale for evaluating anti-MET drugs in certain inflammatory diseases.

ABSTRACT Neutrophil elastase (NE) is implicated in pulmonary arterial hypertension (PAH) but the role of neutrophils in the pathogenesis of PAH is unclear. Here we show that neutrophils from PAH vs. control subjects produce and release increased NE associated with enhanced extracellular trap formation. PAH neutrophils are highly adherent and show decreased migration consistent with increased vinculin, identified on proteomic analysis and previously linked to an antiviral response. This was substantiated by a transcriptomic interferon signature in PAH neutrophils and an increase in human endogenous retrovirus (HERV-K) envelope protein. NE and interferon genes are induced by HERV-K envelope and vinculin is increased by HERV-K dUTPase that is elevated in PAH plasma. Neutrophil exosomes from PAH plasma contain increased NE and HERV-K envelope and induce pulmonary hypertension in mice, that is mitigated by the NE inhibitor and antiviral agent, elafin. Thus, elevated HERVs explain pathological neutrophils linked to PAH induction and progression.

Abstract Neutrophilic inflammation with prolonged neutrophil survival is common to many inflammatory conditions, including chronic obstructive pulmonary disease (COPD). There are few specific therapies that reverse neutrophilic inflammation, but uncovering mechanisms regulating neutrophil survival is likely to identify novel therapeutic targets. Screening of 367 kinase inhibitors in human neutrophils and a zebrafish tail fin injury model identified ErbBs as common targets of compounds that accelerated inflammation resolution. The ErbB inhibitors gefitinib, CP-724714, erbstatin and tyrphostin AG825 significantly accelerated apoptosis of human neutrophils, including neutrophils from people with COPD. Neutrophil apoptosis was also increased in Tyrphostin AG825 treated-zebrafish in vivo . Tyrphostin AG825 decreased peritoneal inflammation in zymosan-treated mice, and increased lung neutrophil apoptosis and macrophage efferocytosis in a murine acute lung injury model. Tyrphostin AG825 and knockdown of egfra and erbb2 by CRISPR/Cas9 reduced inflammation in zebrafish. Our work shows that inhibitors of ErbB kinases have therapeutic potential in neutrophilic inflammatory disease.

Pulmonary embolism (PE) is a well-recognised complication of COVID-19 infection, and chronic thromboembolic pulmonary disease with and without pulmonary hypertension (CTEPD/CTEPH) are potential life-limiting consequences. At present the burden of CTEPD/CTEPH is unclear and optimal and cost-effective screening strategies yet to be established.

Introduction

 Remote assessment of real-world physical activity is a potentially important addition in evaluating the effect of therapies on how a patient "feels, functions and survives". Actigraphy, the most used measure of physical activity, is an accepted clinical trial endpoint in pulmonary arterial hypertension (PAH), with use in clinical settings becoming increasingly common. Remote monitoring of actigraphy provides high dimensional, real-world data. Despite this, there are challenges in adopting actigraphy as a clinical endpoint. One potential under-recognised issue is the impact of seasonal variation on data interpretation. This study analysed physical activity and physiological measurements of cardiopulmonary function to assess stability and variability throughout the year. 

Methods

 87 patients with a confirmed diagnosis of PAH were enrolled into the UK National Cohort Study of Idiopathic and Heritable Pulmonary Arterial Hypertension (13/EE/0203), and an insertable cardiac monitor (LinQ, Medtronic) implanted using standard techniques. Remote data was collected via a regulatory approved online portal between November 2018 and October 2023. Physical activity and heart rate parameters were measured from the LinQ device which contains an embedded single axis accelerometer. 

Results

 Mean age of the 87 patients was 52.5 (14.9 SD) years and 78% were female. Two (2.5%) patients were World Health Organization functional class 1 and 32 (40%), 40 (50%), 6 (7.5%) were classes 2, 3 and 4 respectively. Average daily physical activity varied during the year ranging from 129.5 min/day to 155.0 min/day (figure 1A). Variation in physical activity was cyclical over multiple years and significantly altered by season with physical activity most limited in winter (136 min), increasing in autumn (141 min) and spring (149 min), and greatest in summer (151 min) (figure 1B). There were no seasonal changes in day or night heart rate and heart rate variability (figure 1A). 

Conclusions

 In patients with PAH physical activity varies by season through the calendar year measured by actigraphy, however, physiological measures of cardiopulmonary function are unchanged. This finding has implications for the use of actigraphy as a clinical trial endpoint and when assessing longitudinal activity in clinical practice. Seasonal effects may render data challenging to interpret in both contexts and may require adjustment. 

Conflict of Interest

 No conflict of interest