In December 2019, coronavirus 2019 (COVID-19) emerged in Wuhan and rapidly spread throughout China.Demographic and clinical data of all confirmed cases with COVID-19 on admission at Tongji Hospital from 10 January to 12 February 2020 were collected and analyzed. The data on laboratory examinations, including peripheral lymphocyte subsets, were analyzed and compared between patients with severe and nonsevere infection.Of the 452 patients with COVID-19 recruited, 286 were diagnosed as having severe infection. The median age was 58 years and 235 were male. The most common symptoms were fever, shortness of breath, expectoration, fatigue, dry cough, and myalgia. Severe cases tend to have lower lymphocyte counts, higher leukocyte counts and neutrophil-lymphocyte ratio (NLR), as well as lower percentages of monocytes, eosinophils, and basophils. Most severe cases demonstrated elevated levels of infection-related biomarkers and inflammatory cytokines. The number of T cells significantly decreased, and were more impaired in severe cases. Both helper T (Th) cells and suppressor T cells in patients with COVID-19 were below normal levels, with lower levels of Th cells in the severe group. The percentage of naive Th cells increased and memory Th cells decreased in severe cases. Patients with COVID-19 also have lower levels of regulatory T cells, which are more obviously decreased in severe cases.The novel coronavirus might mainly act on lymphocytes, especially T lymphocytes. Surveillance of NLR and lymphocyte subsets is helpful in the early screening of critical illness, diagnosis, and treatment of COVID-19.

Liver metastases develop in more than half of the patients with colorectal cancer (CRC) and are associated with a poor prognosis. The factors influencing liver metastasis of CRC are poorly characterized, but this information is urgently needed. We have now discovered that small extracellular vesicles (sEVs; exosomes) derived from CRC can be specifically targeted to liver tissue and induce liver macrophage polarization toward an interleukin-6 (IL-6)-secreting proinflammatory phenotype. More importantly, we found that microRNA-21-5p (miR-21) was highly enriched in CRC-derived sEVs and was essential for creating a liver proinflammatory phenotype and liver metastasis of CRC. Silencing either miR-21 in CRC-sEVs or Toll-like receptor 7 (TLR7) in macrophages, to which miR-21 binds, abolished CRC-sEVs' induction of proinflammatory macrophages. Furthermore, miR-21 expression in plasma-derived sEVs was positively correlated with liver metastasis in CRC patients. Collectively, our data demonstrate a pivotal role of CRC-sEVs in promoting liver metastasis by inducing an inflammatory premetastatic niche through the miR-21-TLR7-IL-6 axis. Thus, sEVs-miR-21 represents a potential prognostic marker and therapeutic target for CRC patients with liver metastasis.

Abstract Background Rhinoplasty requires balanced consideration of function and aesthetics, necessitating a precise evaluation tool. A reliable and validated patient-reported measure, the Standardized Cosmesis and Health Nasal Outcomes Survey (SCHNOS) evaluates both aspects but was previously unavailable in Chinese. This study fills that gap by providing a Chinese version. Objectives This study aims to translate, culturally adapt, and validate a Chinese iteration of the SCHNOS (C-SCHNOS) for appraising the functional and aesthetic outcomes among Chinese patients post-rhinoplasty, furnishing a reliable and efficacious assessment tool for Chinese users. Methods Following international guidelines, the SCHNOS questionnaire was translated and culturally adapted for Chinese use. Its psychometric properties, including internal consistency, correlations, and reproducibility, were evaluated among Chinese natives in Sichuan Province from March 2022 to January 2023. Results The C-SCHNOS was administered to 110 Chinese natives, showing high internal consistency, Cronbach's α of 0.81 for SCHNOS-O (Obstructive domain), 0.92 for SCHNOS-C (Cosmetic domain). Spearman correlations for SCHNOS-O (0.36-0.65) and SCHNOS-C (0.51-0.74) were positive and significant. Test-retest reliability analyses revealed strong Spearman correlations for SCHNOS-O (r=0.87) and SCHNOS-C (r=0.90). Responsiveness was statistically significant for SCHNOS-O (P < 0.001) but not for SCHNOS-C (P=0.222). Exploratory factor analysis and parallel tests indicated that C-SCHNOS maintained a single-factor structure, with eigenvalues exceeding the critical values (2.55 for SCHNOS-O and 4.35 for SCHNOS-C), reflecting excellent unidimensionality. Conclusions The SCHNOS questionnaire was successfully translated into Chinese and culturally adapted. The C-SCHNOS is a dependable and valid instrument for use in Chinese population undergoing functional or cosmetic rhinoplasty.

Background Stroke is a leading cause of death worldwide, with a lack of effective treatments for improving the prognosis. The aim of the present study was to identify novel therapeutic targets for functional outcome after ischemic stroke . Methods and Results Cis‐expression quantitative trait loci data for druggable genes were used as instrumental variables. The primary outcome was the modified Rankin Scale score at 3 months after ischemic stroke, evaluated as a dichotomous variable (3–6 versus 0–2) and also as an ordinal variable. Drug target Mendelian randomization, Steiger filtering analysis, and colocalization analysis were performed. Additionally, phenome‐wide Mendelian randomization analysis was performed to identify the safety of the drug target genes at the genetic level. Among >2600 druggable genes, genetically predicted expression of 16 genes ( ABCC2 , ATRAID , BLK , CD93 , CHST13 , NR1H3 , NRBP1 , PI3 , RIPK4 , SEMG1 , SLC22A4 , SLC22A5 , SLCO3A1 , TEK , TLR4 , and WNT10B ) demonstrated the causal associations with ordinal modified Rankin Scale ( P <1.892×10 −5 ) or poor functional outcome (modified Rankin Scale 3–6 versus 0–2, P <1.893×10 −5 ). Steiger filtering analysis suggested potential directional stability ( P <0.05). Colocalization analysis provided further support for the associations between genetically predicted expression of ABCC2 , NRBP1 , PI3 , and SEMG1 with functional outcome after ischemic stroke. Furthermore, phenome‐wide Mendelian randomization revealed additional beneficial indications and few potential safety concerns of therapeutics targeting ABCC2 , NRBP1 , PI3 , and SEMG1 , but the robustness of these results was limited by low power. Conclusions The present study revealed 4 candidate therapeutic targets for improving functional outcome after ischemic stroke, while the underlying mechanisms need further investigation.

This study aims to investigate the influence of

To the Editor: Depression is a common psychiatric disorder, affecting over 260 million people of all ages globally.[1] Prior studies investigating the association between antidepressant use and stroke risk have yielded inconsistent results.[2,3] Consequently, it remains unclear which of the various antidepressant categories may affect stroke. Thus, the rational use of antidepressants is important for reducing stroke risk and recurrence, while offering candidate therapeutic targets. Drug-target Mendelian randomization (MR) analysis, which uses genetic variants located in or near the region of drug target genes as proxies for drug effects, is a promising tool for identifying causal links between drug targets and diseases. This study aimed to evaluate the causal associations between antidepressant target genes and stroke and its various subtypes (including any stroke [AS], ischemic stroke [IS], large artery atherosclerosis stroke [LAA], cardioembolic stroke [CES], and small vessel stroke [SVS]) using drug-target MR analysis. Various antidepressants were identified from the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, and were classified by the Anatomical Therapeutic Chemical classification system. The DrugBank (https://go.drugbank.com/) and ChEMBL (https://www.ebi.ac.uk/chembl/) databases were used to determine the genes encoding the targets of antidepressants. To identify genetic variants as proxies for the effect of drug target genes, blood cis-expression quantitative trait loci (eQTL) data from the eQTLGen Consortium (n = 31,684) were used. The cis-eQTL located within 1 Mb downstream or upstream of the region of the drug target genes with a false discovery rate (FDR) <0.05 and F-statistic (calculated by the formula: F-statistic = beta2/se2) >10 were screened. Independent genetic variants without linkage disequilibrium (r2 <0.1) were used as the instrumental variables (IVs). Genome-wide association studies (GWAS) summary data for stroke and its subtypes were from GIGASTROKE consortium. Our study included only individuals of European ancestry, comprising AS (73,652 cases and 1,234,808 controls), IS (62,100 cases), LAA (6399 cases), CES (10,804 cases), and SVS (6811 cases). All participants enrolled in this study were of European ancestry, with no sample overlap with the exposure dataset in the main analysis. Detailed information of the different data sources is provided in Supplementary Table 1, https://links.lww.com/CM9/C261. All MR analyses were performed using TwoSampleMR R package in R software (v.4.0.3, R Development Core Team, Vienna, Austria), while the inverse variance weighted method was used to estimate the causal effects. The FDR method was applied for multiple testing, with an FDR <0.05 indicating statistical significance. Sensitivity analyses, including heterogeneity and pleiotropy tests, were performed using Cochrane's Q test, Rucker's Q test, MR-Egger intercept test, MR pleiotropy residual sum and outlier global test, and leave-one-out analysis. Colocalization analysis was conducted between the significant drug target genes identified in the primary MR analysis and stroke outcomes. A posterior probability of hypothesis 4 (PPH4) >0.8 was used to characterize significant evidence for colocalization. Further, we assessed the causal relationship between the candidate target genes and cerebrovascular risk factors. For drug target genes causally linked to both stroke and risk factors, a two-step mediation MR analysis was conducted to evaluate the effects of drug target genes (exposure) on stroke (outcomes) via the cerebrovascular risk factors (mediators). To determine whether the observed associations between antidepressant target gene expression and stroke risk are likely mediated by major depressive disorder (MDD) or independent of MDD, MR analysis was also conducted to evaluate the associations between MDD and stroke. Further details of this analysis are provided in the Supplementary Methods, https://links.lww.com/CM9/C261. A flow diagram of the study is presented in Supplementary Figure 1, https://links.lww.com/CM9/C261. A total of 111 drug targets encoding proteins have previously been experimentally shown to be modified by one or more antidepressants. After selecting the IVs for the antidepressant target genes, 29 of the 111 genes were identified in the outcome datasets [Supplementary Tables 2–4, https://links.lww.com/CM9/C261]. The associations between genetically predicted antidepressant target genes and stroke are presented in Figure 1, Supplementary Figures 2 and 3, and Supplementary Tables 5–11, https://links.lww.com/CM9/C261. Following FDR adjustment, we identified five drug target genes significantly associated with AS risk: KCNH2 (odds ratio [OR] = 1.057, 95% confidence interval [CI] 1.017–1.098, FDR = 0.027), MPO (OR = 1.071, 95% CI = 1.050–1.093, FDR = 7.81E−10), SIGMAR1 (OR = 0.952, 95% CI = 0.934–0.971, FDR = 1.12E−05), WARS (OR = 0.982, 95% CI = 0.973–0.992, FDR = 0.003), WARS2 (OR = 0.981, 95% CI = 0.970–0.993, FDR = 0.010). Moreover, four genetically predicted drug target genes were found to be significantly associated with IS risk: MPO (OR = 1.078, 95% CI = 1.052–1.105, FDR = 5.55E−08), SIGMAR1 (OR = 0.946, 95% CI = 0.927–0.965, FDR = 1.05E−06), SLC18A2 (OR = 0.942, 95% CI = 0.902–0.983, FDR = 0.043), WARS (OR = 0.980, 95% CI = 0.970–0.991, FDR = 0.002). Genetically predicted GRIN2D (LAA: OR = 0.465, 95% CI = 0.293–0.739, FDR = 0.034), KCNH2 (CES: OR = 1.222, 95% CI = 1.128–1.325, FDR = 2.95E−05), and WARS2 (SVS: OR = 0.938, 95% CI = 0.905–0.972, FDR = 0.011) levels were also found to be significantly associated with LAA, CES and SVS, respectively. Colocalization analysis indicated that MPO and IS, as well as GRIN2D and LAA, probably shared a causal single nucleotide polymorphism in the gene locus (MPO: PPH4 = 0.884; GRIN2D: PPH4 = 0.824; Supplementary Figure 4 and Supplementary Table 12, https://links.lww.com/CM9/C261).Figure 1: MR analysis of significant drug target genes with stroke risk. Five antidepressant targets (KCNH2, MPO, SIGMAR1, WARS, and WARS2) were significantly associated with AS risk after FDR adjustment. Additionally, four targets (MPO, SIGMAR1, SLC18A2, and WARS) showed significant associations with IS risk. Genetically predicted GRIN2D, KCNH2, and WARS2 were significantly linked to LAA, CES, and SVS, respectively. AS: Any stroke; CES: Cardioembolic stroke; CI: Confidence interval; FDR: False discovery rate; IS: Ischemic stroke; LAA: Large artery atherosclerosis stroke; MR: Mendelian randomization; OR: Odds ratio; SVS: Small-vessel stroke.The associations between MPO and GRIN2D with 14 cerebrovascular risk factors were also investigated [Supplementary Figure 5 and Supplementary Tables 13–15, https://links.lww.com/CM9/C261]. Genetically predicted MPO levels were significantly associated with atrial fibrillation (AF; OR = 1.043, 95% CI = 1.018–1.068, FDR = 0.003), heart failure (HF; OR = 1.048, 95% CI = 1.023–1.075, FDR = 0.002), and systolic blood pressure (SBP; OR = 1.256, 95% CI = 1.104–1.428, FDR = 0.003). MR analysis further revealed the causal effects of genetically predicted GRIN2D on AF (OR = 0.819, 95% CI = 0.732–0.917, FDR = 0.008) and triglyceride levels (OR = 0.829, 95% CI = 0.724–0.948, FDR = 0.045). A two-step mediation MR analysis was applied to evaluate the effects of MPO on stroke outcomes (AS and IS) via risk factors (AF, HF, and SBP). The proportions of the mediation effect of MPO on AS and IS via AF were 9.7% and 9.4%, respectively, while the corresponding values via SBP were 8.5% and 8.0%, respectively. The indirect effect of MPO on the risk of AS and IS via HF accounted for 29.7% and 30.2% of the total effect, respectively [Supplementary Figure 6 and Supplementary Table 16, https://links.lww.com/CM9/C261]. We found no evidence to support an association between genetically estimated MDD and AS, IS, LAA, CES, or SVS (all P values >0.05; stroke GWAS from GIGASTROKE or MEGASTROKE; Supplementary Figure 7 and Supplementary Tables 17 and 18, https://links.lww.com/CM9/C261). This indicates that the observed association of target genes with stroke is unlikely to be solely caused by MDD, and indicates that this association is likely independent of the association with MDD. The present study identified associations between antidepressant targets and stroke and its subtypes through drug-target MR analysis. In addition, we identified two candidate antidepressant target genes for IS and LAA (MPO and GRIN2D, respectively). Myeloperoxidase (MPO), a key inflammatory factor in the myeloid system, is highly expressed in activated human neutrophils, and plays an important role in inflammation and oxidative stress responses. Prior studies have shown that inhibition of MPO activity can reduce inflammation and enhance cellular protection against IS.[4]GRIN2D encodes the glutamate ionotropic receptor N-Methyl-D-Aspartate (NMDA) type subunit 2D (GluN2D), which is a subunit of the NMDA Receptor (NMDAR) and is involved in learning, memory, and synaptic functioning.[5] There is currently limited evidence linking GRIN2D with LAA or atherosclerosis, highlighting the need for further investigation. This study has several strengths. First, this MR study integrated the latest and largest GWAS and eQTL datasets to investigate causality and reduce confounding factors and reverse causation. Second, we systematically examined various antidepressant targets and stroke subtypes, and performed several sensitivity analyses to support our findings. Third, MR analysis of multiple cerebrovascular risk factors was performed to identify potential side effects and alternative indications crucial for future clinical applications. However, this study has several limitations, as follows. First, all participants included in the GWAS used in the present study were of European ancestry; therefore, our findings require validation in other races. Although our MR analysis indicated potential causal relationships, these associations should not be interpreted as direct evidence to indicate that antidepressants targeting these proteins would have causal effects on stroke risk. Inferring the actual pharmacological effects from genetic analyses is associated with complexities owing to variations in drug mechanisms, timing, magnitude, and duration of exposure. Although our colocalization analysis provided strong evidence to support the existence of shared causal variants in MPO and GRIN2D, the lack of colocalization evidence for other genes with MR evidence indicates that these relationships may require further investigation using larger datasets or complementary methods. Further studies are thus required to determine the effects of antidepressants on the risk of stroke. Our findings also require validation using independent datasets to ensure their robustness and broader applicability. Future research should thus explore downstream biomarkers to gain a more comprehensive understanding of the effects of antidepressant targets on stroke risk. As larger protein quantitative trait locus datasets become available, the investigation of drug-target relationships should be enhanced. Moreover, there is the potential for survivor bias because the GWAS primarily recruited survivors, possibly missing the genetic risk profiles of those who did not survive severe strokes. Finally, we identified a robust causal relationship between MPO and HF, with HF mediating the association between MPO and IS risk. Further research in non-HF patients is required to minimize potential pleiotropic effects. In conclusion, our drug target MR analysis provides insights into the associations between antidepressant targets and stroke, guiding the selection of antidepressants for individuals at risk of stroke, and identifying MPO and GRIN2D as promising stroke drug targets. However, further research is required to verify the long-term effects of antidepressants on stroke risk.

As a significant emerging and re-emerging pathogen in China, the widely spread of Duck Tembusu virus (DTMUV) caused enormous economic losses to poultry industry. On account of DTMUV diseases' main symptoms on haemorrhagic oophoritis, intensive attentions were focused on female reproductive organ. Nevertheless, the DTMUV infection of sperm and testis manifested that testis was an important vector for vertical transmission of DTMUV. In the present study, histopathology, immunofluorescence and transmission electron microscopy (TEM) analysis of DTMUV-infected duck testis revealed that DTMUV infection induced seminiferous epithelium injury via spermatogenic cells vacuolization. After DTMUV infection, the expression of autophagy-related genes and proteins in testis were significantly up-regulated. Further TEM analysis discovered that different stages of autophagic and mitophagy structures were visible in cytoplasm of spermatogenic cells after DTMUV infection. And more notably, the testicular protein expression of PINK1 and Parkin were significantly increased after DTMUV infection. In summary, our study discovered that, after DTMUV infection, PINK1-Parkin pathway mediated mitophagy were activated and then induced spermatogenic cells vacuolization.