The human genome is thought to harbor 50,000 to 100,000 genes, of which about half have been sampled to date in the form of expressed sequence tags. An international consortium was organized to develop and map gene-based sequence tagged site markers on a set of two radiation hybrid panels and a yeast artificial chromosome library. More than 16,000 human genes have been mapped relative to a framework map that contains about 1000 polymorphic genetic markers. The gene map unifies the existing genetic and physical maps with the nucleotide and protein sequence databases in a fashion that should speed the discovery of genes underlying inherited human disease. The integrated resource is available through a site on the World Wide Web at http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SCIENCE96/ .

A map of 30,181 human gene–based markers was assembled and integrated with the current genetic map by radiation hybrid mapping. The new gene map contains nearly twice as many genes as the previous release, includes most genes that encode proteins of known function, and is twofold to threefold more accurate than the previous version. A redesigned, more informative and functional World Wide Web site ( www.ncbi.nlm.nih.gov/genemap ) provides the mapping information and associated data and annotations. This resource constitutes an important infrastructure and tool for the study of complex genetic traits, the positional cloning of disease genes, the cross-referencing of mammalian genomes, and validated human transcribed sequences for large-scale studies of gene expression.

The feasibility and safety of magnetic resonance (MR) imaging–guided focused ultrasound surgery for uterine leiomyomas is reported. Sequential sonications were delivered to nine targets. Temperature-sensitive phase-difference MR imaging monitored the location of the focus and measured tissue temperature elevations, ensuring therapeutic dose. MR images and hysterectomy specimens were evaluated. Six leiomyomas received full therapeutic doses, and 98.5% of the sonications were visualized. MR thermometry was successful in all sonications and cases. Focal necrotic lesions were seen in all cases at MR, and five were pathologically confirmed. MR imaging-guided focused ultrasound causes thermocoagulation and necrosis in uterine leiomyomas and is feasible and safe, without serious consequences. © RSNA, 2003

ObjectiveTo assess outcomes at 6 and 12 months after magnetic resonance–guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for symptomatic uterine leiomyomas.DesignMulticenter clinical trial.SettingAcademic medical centers.Patient(s)Premenopausal women with symptomatic uterine leiomyomas and no plans for future pregnancy (n = 109 at 6 months and n = 82 at 12 months).Intervention(s)A single treatment session of MRgFUS for uterine fibroids.Main Outcome Measure(s)Reduction in fibroid symptoms as measured by the symptom severity score (SSS) of the Uterine Fibroid Quality-of-Life Instrument (UFS-QOL), the only validated measure of leiomyoma symptomatology. A 10-point reduction in the SSS was selected as the targeted improvement.Result(s)Seventy-one percent of women undergoing MRgFUS reached the targeted symptom reduction at 6 months, and 51% reached this at 12 months. The magnitude of improvement in SSS was greater than predicted, with subjects having a mean decrease of 39% and 36% at 6 and 12 months, respectively. This paralleled the improvement seen using the short form-36 instrument. A modest volume reduction similar in magnitude to the treated volume was seen. The incidence of adverse events was low.Conclusion(s)MRgFUS treatment results in short-term symptom reduction for women with symptomatic uterine leiomyomas with an excellent safety profile. To assess outcomes at 6 and 12 months after magnetic resonance–guided focused ultrasound surgery (MRgFUS) for symptomatic uterine leiomyomas. Multicenter clinical trial. Academic medical centers. Premenopausal women with symptomatic uterine leiomyomas and no plans for future pregnancy (n = 109 at 6 months and n = 82 at 12 months). A single treatment session of MRgFUS for uterine fibroids. Reduction in fibroid symptoms as measured by the symptom severity score (SSS) of the Uterine Fibroid Quality-of-Life Instrument (UFS-QOL), the only validated measure of leiomyoma symptomatology. A 10-point reduction in the SSS was selected as the targeted improvement. Seventy-one percent of women undergoing MRgFUS reached the targeted symptom reduction at 6 months, and 51% reached this at 12 months. The magnitude of improvement in SSS was greater than predicted, with subjects having a mean decrease of 39% and 36% at 6 and 12 months, respectively. This paralleled the improvement seen using the short form-36 instrument. A modest volume reduction similar in magnitude to the treated volume was seen. The incidence of adverse events was low. MRgFUS treatment results in short-term symptom reduction for women with symptomatic uterine leiomyomas with an excellent safety profile.

Abstract

 Objective: The purpose of this study was to determine the safety and efficacy of focused ultrasound surgery with magnetic resonance imaging guidance for the noninvasive treatment of uterine leiomyomas. Study Design: Fifty-five women with clinically significant uterine leiomyomas were treated. Pain and complications were assessed prospectively, and posttreatment magnetic resonance imaging was used to measure the treatment effects. Patients in three of the five centers underwent planned hysterectomy after treatment, which provided pathologic correlation of treatment. Results: Seventy-six percent of the enrolled patients completed the full treatment session. All treatments were conducted in an outpatient setting with minimal discomfort for subjects and no major complications. Pathologic examination of the uterus confirmed that magnetic resonance imaging guidance provides the safe and accurate delivery of effective levels of thermal energy with a 3-fold increase in volume of histologically documented necrosis, compared with treatment volume (6.6 ± 0.8 vs 18.4 ± 3.9 mL, P <.005). Conclusion: Magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound surgery appears to be a well-tolerated treatment for uterine leiomyomas. (Am J Obstet Gynecol 2003;189:48-54.)

PURPOSE We evaluated the response to Temodal (Schering-Plough Research Institute, Kenilworth, NJ) of patients with newly diagnosed malignant glioma, as well as the predictive value of quantifying tumor DNA mismatch repair activity and O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase (AGT). PATIENTS AND METHODS Thirty-three patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme (GBM) and five patients with newly diagnosed anaplastic astrocytoma (AA) were treated with Temodal at a starting dose of 200 mg/m2 daily for 5 consecutive days with repeat dosing every 28 days after the first daily dose. Immunochemistry for the detection of the human DNA mismatch repair proteins MSH2 and MLH1 and the DNA repair protein AGT was performed with monoclonal antibodies and characterized with respect to percent positive staining. RESULTS Of the 33 patients with GBM, complete responses (CRs) occurred in three patients, partial responses (PRs) occurred in 14 patients, stable disease (SD) was seen in four patients, and 12 patients developed progressive disease (PD). Toxicity included infrequent grades 3 and 4 myelosuppression, constipation, nausea, and headache. Thirty tumors showed greater than 60% cells that stained for MSH2 and MLH1, with three CRs, 12 PRs, three SDs, and 12 PDs. Eight tumors showed 60% or less cells that stained with antibodies to MSH2 and/or MLH1, with 3 PRs, 3 SDs, and 2 PDs. Eleven tumors showed 20% or greater cells that stained with an antibody to AGT, with 1 PR, 2 SDs, and 8 PDs. Twenty-five tumors showed less than 20% cells that stained for AGT, with 3 CRs, 12 PRs, 4 SDs, and 6 PDs. CONCLUSION These results suggest that Temodal has activity against newly diagnosed GBM and AA and warrants continued evaluation of this agent. Furthermore, pretherapy analysis of tumor DNA mismatch repair and, particularly, AGT protein expression may identify patients in whom tumors are resistant to Temodal.

The purpose of this study was to explore our hypothesis that MRI-guided focused ultrasound therapy for the treatment of uterine fibroids will lead to a significant reduction in symptoms and improvement in quality of life. We describe focused ultrasound therapy applications and the method for monitoring the thermal energy deposited in the fibroids, including the MRI parameters required, in a prospective review of 108 treatments.Patients presenting with symptomatic uterine fibroids who attained a minimal symptom severity score and who would otherwise have been offered a hysterectomy were recruited. Thermal lesions were created within target fibroids using an MRI-guided focused ultrasound therapy system. The developing lesion was monitored using real-time MR thermometry, which was used to assess treatment outcome in real time to change treatment parameters and achieve the desired outcome. Fibroid volume, fibroid symptoms, and quality-of-life scores were measured before treatment and 6 months after treatment. Adverse events were actively monitored and recorded.In this study, 79.3% of women who had been treated reported a significant improvement in their uterine fibroid symptoms on follow-up health-related quality-of-life questionnaires, which supports our hypothesis. The mean reduction in fibroid volume at 6 months was 13.5%, but nonenhancing volume (mean, 51 cm(3)) remained within the treated fibroid at 6 months.This early description of MRI-guided focused ultrasound therapy treatment of fibroids includes follow-up data and shows that, although the volume reduction is moderate, it correlates with treatment volume and the symptomatic response to this treatment is encouraging.

Uterine fibroids have a disproportionate impact on African-American women. There are, however, no data to compare racial differences in symptoms, quality of life, effect on employment, and information-seeking behavior for this disease.

Uterine fibroids are a common cause of heavy menstrual bleeding and pain. Treatment with the combination of relugolix (an oral gonadotropin-releasing hormonereceptor antagonist), estradiol, and norethindrone acetate, administered once daily, may have efficacy in women with uterine fibroids and heavy bleeding while avoiding hypoestrogenic effects. Methods. We conducted two replicate international, double-blind, 24-week, phase 3 trials involving women with fibroid-associated heavy menstrual bleeding. Participants were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive once-daily placebo, relugolix combination therapy (40 mg of relugolix, 1 mg of estradiol, and 0.5 mg of norethindrone acetate), or delayed relugolix combination therapy (40 mg of relugolix monotherapy, followed by relugolix combination therapy, each for 12 weeks). The primary efficacy end point in each trial was the percentage of participants with a response (volume of menstrual blood loss <80 ml and a ≥50% reduction in volume from baseline) in the relugolix combination therapy group, as compared with the placebo group. Key secondary end points were amenorrhea, volume of menstrual blood loss, distress from bleeding and pelvic discomfort, anemia, pain, fibroid volume, and uterine volume. Safety and bone mineral density were assessed.Result. A total of 388 women in trial L1 and 382 in trial L2 underwent randomization. A total of 73% of the participants in the relugolix combination therapy group in trial L1 and 71% of those in trial L2 had a response (primary end point), as compared with 19% and 15%, respectively, of those in the placebo groups (P<0.001 for both comparisons). Both relugolix combination therapy groups had significant improvements, as compared with the placebo groups, in six of seven key secondary end points, including measures of menstrual blood loss (including amenorrhea), pain, distress from bleeding and pelvic discomfort, anemia, and uterine volume, but not fibroid volume. The incidence of adverse events was similar with relugolix combination therapy and placebo. Bone mineral density was similar with relugolix combination therapy and placebo but decreased with relugolix monotherapy.Conclusions. Once-daily relugolix combination therapy resulted in a significant reduction in menstrual bleeding, as compared with placebo, and preserved bone mineral density in women with uterine fibroids.