Abiraterone acetate, a drug that blocks endogenous androgen synthesis, plus prednisone is indicated for metastatic castration-resistant prostate cancer. We evaluated the clinical benefit of abiraterone acetate plus prednisone with androgen-deprivation therapy in patients with newly diagnosed, metastatic, castration-sensitive prostate cancer.In this double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial, we randomly assigned 1199 patients to receive either androgen-deprivation therapy plus abiraterone acetate (1000 mg daily, given once daily as four 250-mg tablets) plus prednisone (5 mg daily) (the abiraterone group) or androgen-deprivation therapy plus dual placebos (the placebo group). The two primary end points were overall survival and radiographic progression-free survival.After a median follow-up of 30.4 months at a planned interim analysis (after 406 patients had died), the median overall survival was significantly longer in the abiraterone group than in the placebo group (not reached vs. 34.7 months) (hazard ratio for death, 0.62; 95% confidence interval [CI], 0.51 to 0.76; P<0.001). The median length of radiographic progression-free survival was 33.0 months in the abiraterone group and 14.8 months in the placebo group (hazard ratio for disease progression or death, 0.47; 95% CI, 0.39 to 0.55; P<0.001). Significantly better outcomes in all secondary end points were observed in the abiraterone group, including the time until pain progression, next subsequent therapy for prostate cancer, initiation of chemotherapy, and prostate-specific antigen progression (P<0.001 for all comparisons), along with next symptomatic skeletal events (P=0.009). These findings led to the unanimous recommendation by the independent data and safety monitoring committee that the trial be unblinded and crossover be allowed for patients in the placebo group to receive abiraterone. Rates of grade 3 hypertension and hypokalemia were higher in the abiraterone group.The addition of abiraterone acetate and prednisone to androgen-deprivation therapy significantly increased overall survival and radiographic progression-free survival in men with newly diagnosed, metastatic, castration-sensitive prostate cancer. (Funded by Janssen Research and Development; LATITUDE ClinicalTrials.gov number, NCT01715285 .).

Apalutamide is an inhibitor of the ligand-binding domain of the androgen receptor. Whether the addition of apalutamide to androgen-deprivation therapy (ADT) would prolong radiographic progression–free survival and overall survival as compared with placebo plus ADT among patients with metastatic, castration-sensitive prostate cancer has not been determined.

Atezolizumab can induce sustained responses in metastatic urothelial carcinoma. We report the results of IMvigor130, a phase 3 trial that compared atezolizumab with or without platinum-based chemotherapy versus placebo plus platinum-based chemotherapy in first-line metastatic urothelial carcinoma.In this multicentre, phase 3, randomised trial, untreated patients aged 18 years or older with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma, from 221 sites in 35 countries, were randomly assigned to receive atezolizumab plus platinum-based chemotherapy (group A), atezolizumab monotherapy (group B), or placebo plus platinum-based chemotherapy (group C). Patients received 21-day cycles of gemcitabine (1000 mg/m2 body surface area, administered intravenously on days 1 and 8 of each cycle), plus either carboplatin (area under the curve of 4·5 mg/mL per min administered intravenously) or cisplatin (70 mg/m2 body surface area administered intravenously) on day 1 of each cycle with either atezolizumab (1200 mg administered intravenously on day 1 of each cycle) or placebo. Group B patients received 1200 mg atezolizumab, administered intravenously on day 1 of each 21-day cycle. The co-primary efficacy endpoints for the intention-to-treat population were investigator-assessed Response Evaluation Criteria in Solid Tumours 1.1 progression-free survival and overall survival (group A vs group C) and overall survival (group B vs group C), which was to be formally tested only if overall survival was positive for group A versus group C. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02807636.Between July 15, 2016, and July 20, 2018, we enrolled 1213 patients. 451 (37%) were randomly assigned to group A, 362 (30%) to group B, and 400 (33%) to group C. Median follow-up for survival was 11·8 months (IQR 6·1-17·2) for all patients. At the time of final progression-free survival analysis and interim overall survival analysis (May 31, 2019), median progression-free survival in the intention-to-treat population was 8·2 months (95% CI 6·5-8·3) in group A and 6·3 months (6·2-7·0) in group C (stratified hazard ratio [HR] 0·82, 95% CI 0·70-0·96; one-sided p=0·007). Median overall survival was 16·0 months (13·9-18·9) in group A and 13·4 months (12·0-15·2) in group C (0·83, 0·69-1·00; one-sided p=0·027). Median overall survival was 15·7 months (13·1-17·8) for group B and 13·1 months (11·7-15·1) for group C (1·02, 0·83-1·24). Adverse events that led to withdrawal of any agent occurred in 156 (34%) patients in group A, 22 (6%) patients in group B, and 132 (34%) patients in group C. 50 (11%) patients in group A, 21 (6%) patients in group B, and 27 (7%) patients in group C had adverse events that led to discontinuation of atezolizumab or placebo.Addition of atezolizumab to platinum-based chemotherapy as first-line treatment prolonged progression-free survival in patients with metastatic urothelial carcinoma. The safety profile of the combination was consistent with that observed with the individual agents. These results support the use of atezolizumab plus platinum-based chemotherapy as a potential first-line treatment option for metastatic urothelial carcinoma.F Hoffmann-La Roche and Genentech.

Summary

Background

 In the interim analyses of the LATITUDE study, the addition of abiraterone acetate plus prednisone to androgen deprivation therapy (ADT) led to a significant improvement in overall survival and radiographic progression-free survival compared with placebos plus ADT in men with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC). Here, we present long-term survival outcomes and safety of abiraterone acetate plus prednisone and ADT from the final analysis of the LATITUDE study. 

Methods

 This is a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial done at 235 sites in 34 countries. Eligible patients (men aged ≥18 years) had newly diagnosed, histologically or cytologically confirmed prostate cancer with metastases, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0–2, and at least two of the three high-risk prognostic factors (Gleason score of ≥8, presence of three or more lesions on bone scan, or presence of measurable visceral metastasis except lymph node metastasis). Patients were randomly assigned (1:1) to receive abiraterone acetate (1000 mg) once daily orally plus prednisone (5 mg) once daily orally and ADT (abiraterone acetate plus prednisone group) or matching placebos plus ADT (placebo group); each treatment cycle was 28 days. Randomisation was done by a centralised interactive web response system in a country-by-country scheme using permuted block randomisation, stratified by presence of visceral disease and ECOG performance status. The coprimary endpoint of overall survival was assessed in the intention-to-treat population. This study is registered at ClinicalTrials.gov, number NCT01715285 and is complete. 

Findings

 Between Feb 12, 2013, and Dec 11, 2014, 1209 patients were screened, of whom ten were ineligible because of study site violations. 1199 patients were randomly assigned to either the abiraterone acetate plus prednisone group (n=597) or placebo group (n=602). After the results of the first interim analysis (cutoff date Oct 31, 2016), the study was unmasked to patients and investigators, and patients in the placebo group were allowed to cross over to receive abiraterone acetate and prednisone plus ADT treatment as per a protocol amendment (Feb 15, 2017) in an open-label extension phase of the study (up to 18 months from the protocol amendment). This final analysis (data cutoff Aug 15, 2018) was done after a median follow-up of 51·8 months (IQR 47·2–57·0) and 618 deaths (275 [46%] of 597 in the abiraterone acetate plus prednisone group and 343 [57%] of 602 in the placebo group). Overall survival was significantly longer in the abiraterone acetate plus prednisone group (median 53·3 months [95% CI 48·2–not reached]) than in the placebo group (36·5 months [33·5–40·0]), with a hazard ratio of 0·66 (95% CI 0·56–0·78; p<0·0001). The most common grade 3–4 adverse events were hypertension (125 [21%] in the abiraterone acetate plus prednisone group vs 60 [10%] in the placebo group vs three [4%] in the 72 patients who crossed over from placebo to abiraterone acetate plus prednisone) and hypokalaemia (70 [12%] vs ten [2%] vs two [3%]). Serious adverse events of any grade occurred in 192 (32%) of 597 patients in the abiraterone acetate plus prednisone group, 151 (25%) of 602 in the placebo group, and four (6%) of 72 in the crossover group. The most common treatment-related serious adverse event was hypokalaemia (four [1%] patients in the abiraterone acetate plus prednisone group and none in the other groups). Treatment-related deaths occurred in three (<1%) patients each in the abiraterone acetate plus prednisone group (gastric ulcer perforation, sudden death, and cerebrovascular accident) and the placebo group (sudden death, cerebrovascular accident, and pneumonia), with none in the crossover group. 

Interpretation

 The combination of abiraterone acetate plus prednisone with ADT was associated with significantly longer overall survival than placebos plus ADT in men with newly diagnosed high-risk mCSPC and had a manageable safety profile. These findings support the use of abiraterone acetate plus prednisone as a standard of care in patients with high-risk mCSPC. 

Funding

 Janssen Research & Development.

Darolutamide is a potent androgen-receptor inhibitor that has been associated with increased overall survival among patients with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer. Whether a combination of darolutamide, androgen-deprivation therapy, and docetaxel would increase survival among patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer is unknown.In this international, phase 3 trial, we randomly assigned patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer in a 1:1 ratio to receive darolutamide (at a dose of 600 mg [two 300-mg tablets] twice daily) or matching placebo, both in combination with androgen-deprivation therapy and docetaxel. The primary end point was overall survival.The primary analysis involved 1306 patients (651 in the darolutamide group and 655 in the placebo group); 86.1% of the patients had disease that was metastatic at the time of the initial diagnosis. At the data cutoff date for the primary analysis (October 25, 2021), the risk of death was significantly lower, by 32.5%, in the darolutamide group than in the placebo group (hazard ratio 0.68; 95% confidence interval, 0.57 to 0.80; P<0.001). Darolutamide was also associated with consistent benefits with respect to the secondary end points and prespecified subgroups. Adverse events were similar in the two groups, and the incidences of the most common adverse events (occurring in ≥10% of the patients) were highest during the overlapping docetaxel treatment period in both groups. The frequency of grade 3 or 4 adverse events was 66.1% in the darolutamide group and 63.5% in the placebo group; neutropenia was the most common grade 3 or 4 adverse event (in 33.7% and 34.2%, respectively).In this trial involving patients with metastatic, hormone-sensitive prostate cancer, overall survival was significantly longer with the combination of darolutamide, androgen-deprivation therapy, and docetaxel than with placebo plus androgen-deprivation therapy and docetaxel, and the addition of darolutamide led to improvement in key secondary end points. The frequency of adverse events was similar in the two groups. (Funded by Bayer and Orion Pharma; ARASENS ClinicalTrials.gov number, NCT02799602.).

miR-21 has been recognized as an "onco-microRNA" with the activity of negatively modulating the expression of tumor-suppressor genes. However, its role in prostate cancer (CaP) has not been well-documented. We designed this study to assess the potential function of serum miR-21 in the progression of CaP.Serum samples of 56 patients, including 20 patients with localized CaP, 20 with androgen-dependent prostate cancer (ADPC), 10 with hormone-refractory prostate cancer (HRPC), and 6 with benign prostatic hyperplasia (BPH), were collected for the measurement of miR-21. The 10 HRPC patients were administered docetaxel-based chemotherapy. Quantification of miR-21 was assayed by specific TaqMan qRT-PCR.Serum miR-21 level was found to correlate to serum PSA level in patients with ADPC and HRPC, P = 0.012 and 0.049, respectively. There was no significant difference in serum miR-21 level between BPH, localized CaP and ADPC with PSA level <4 ng/ml. Higher levels of miR-21 were detected in patients with HRPC and ADPC with PSA level >4 ng/ml. Six of the 10 HRPC patients reached partial remission with a decreased PSA level of >50% after chemotherapy. Serum miR-21 levels were higher in patients who were resistant to docetaxel-based chemotherapy when compared to those sensitive to chemotherapy, P = 0.032.Serum miR-21 levels are elevated in HRPC patients, especially in those resistant to docetaxel-based chemotherapy. It may be applicable as a marker to indicate the transformation to hormone refractory disease, and a potential predictor for the efficacy of docetaxel-based chemotherapy.

The first interim analysis of the phase III, randomized, placebo-controlled TITAN study showed that apalutamide significantly improved overall survival (OS) and radiographic progression-free survival in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving ongoing androgen deprivation therapy (ADT). Herein, we report final efficacy and safety results after unblinding and placebo-to-apalutamide crossover.Patients with mCSPC (N = 1,052) were randomly assigned 1:1 to receive apalutamide (240 mg QD) or placebo plus ADT. After unblinding in January 2019, placebo-treated patients were allowed to receive apalutamide. Efficacy end points were updated using the Kaplan-Meier method and Cox proportional-hazards model without formal statistical retesting and adjustment for multiplicity. Change from baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate total score was assessed.With a median follow-up of 44.0 months, 405 OS events had occurred and 208 placebo-treated patients (39.5%) had crossed over to apalutamide. The median treatment duration was 39.3 (apalutamide), 20.2 (placebo), and 15.4 months (crossover). Compared with placebo, apalutamide plus ADT significantly reduced the risk of death by 35% (median OS not reached v 52.2 months; hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.79; P < .0001) and by 48% after adjustment for crossover (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.42 to 0.64; P < .0001). Apalutamide plus ADT delayed second progression-free survival and castration resistance (P < .0001 for both). Health-related quality of life, per total Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, in both groups was maintained through the study. Safety was consistent with previous reports.The final analysis of TITAN confirmed that, despite crossover, apalutamide plus ADT improved OS, delayed castration resistance, maintained health-related quality of life, and had a consistent safety profile in a broad population of patients with mCSPC.

5001 Background: Oncogenic addiction to androgen receptor (AR) signaling drives mCRPC progression, highlighting the unmet need for novel treatment strategies to maximize AR-directed therapy. Preclinical evidence suggests a key role for CDK4/6 in sustained AR signaling, uncontrolled proliferation, and hormonal resistance in prostate cancer. Abemaciclib (ABEMA) is a potent CDK4/6 oral inhibitor that significantly augments the efficacy of endocrine therapy in hormonally driven (ER+) high-risk early-stage and metastatic breast cancer. ABEMA also showed single-agent activity in heavily pretreated mCRPC. Here, we report the primary results of CYCLONE 2, a Phase 3 study of ABEMA plus abiraterone (ABI) in pts with 1L mCRPC. Methods: CYCLONE 2 was a seamless Phase 2/3 adaptive trial with a dose-finding safety lead-in. Randomization to the ABEMA or placebo (PBO) plus ABI and predniso(lo)ne was stratified by prior docetaxel receipt for mHSPC, measurable disease, and radiographic progression at study entry. Primary endpoint was investigator-assessed radiographic progression-free survival (rPFS) per RECIST v1.1 and PCWG3. The study was powered at ~90%, assuming a HR of 0.55 for rPFS, at a cumulative 2-sided alpha level of 0.05. Results: Between Nov 2018 and Jul 2022, 393 pts were randomized. Baseline characteristics were balanced across arms. Primary endpoint of rPFS was not met (HR 0.829; 95% CI, 0.619–1.111; p=0.2123), medians were 21.96 months for the ABEMA plus ABI group vs 20.28 months for the PBO plus ABI group. rPFS by blinded independent central review was consistent with investigator assessment (HR 0.842; 95% CI, 0.611–1.160). OS was a gated secondary endpoint and not inferentially tested (HR 0.927; 95% CI, 0.669–1.285; 38.9% maturity). Other secondary endpoints included time to PSA progression (HR 0.637; 95% CI, 0.474–0.856), time to symptomatic progression (HR 0.768; 95% CI, 0.522–1.131), and time to worst pain progression (HR 0.935; 95% CI 0.665–1.314). The most common grade ≥3 adverse events (AEs) reported in the ABEMA plus ABI group were anemia (13.6% vs 4.3% in the PBO plus ABI group), neutropenia (12.6% vs 0.5%) and ALT increased (8.7% vs 6.5%). Discontinuations of all study treatments due to AEs were 13.1% vs 4.3% in ABEMA plus ABI vs PBO plus ABI groups, while discontinuations of ABEMA or PBO alone due to AEs were 5.8% vs 1.6%, respectively. Conclusions: In patients with mCRPC, adding abemaciclib to abiraterone did not significantly increase rPFS. While no OS detriment was observed, secondary endpoints were not meaningfully improved. Overall, the combination was well tolerated, and safety was consistent with the known profiles of the individual medicines. Clinical trial information: NCT03706365 Clinical trial information: NCT03706365 .

Interlesional response heterogeneity (ILRH) poses challenges to the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Currently, there are no prospective clinical trials exploring the prognostic significance of ILRH on paired positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) in the context of abiraterone therapy.

3151 Background: SYS6002 (CRB-701) is a novel, nectin-4 targeting antibody drug conjugate (ADC) that take advantage of a third generation, site-specific cleavable linker with novel conjugation chemistry. This technology is designed to establish a stable linker across antibody and payload, to produce an ADC with a homogenous drug antibody ratio of 2.0, with the additional aim to reduce the concentration of free-MMAE and thereby improve known payload related toxicities. SYS6002 (CRB-701) also contains a novel monoclonal antibody with a prolonged half-life that can support Q3W dosing. Methods: This is a multicenter, open-label, single-arm, phase I study using Bayesian optimal interval design. Eligible patients were aged ≥18 years with histologically confirmed Nectin-4 positive solid tumors (no Nectin-4 testing was required for urothelial carcinoma [UC]) who had failed or were intolerant to standard of care options. In the dose escalation, patients were given SYS6002 (dose level 0.2, 0.6, 1.2, 1.8, 2.7, 3.6, and 4.5 mg/kg) administered Q3W by intravenous infusion. The primary endpoints were safety, tolerability, and the recommended phase 2 dose. Results: As of January 2024, SYS6002 (CRB-701) has established a differentiated safety profile across a broad dose range (0.2-3.6 mg/kg) with no dose limiting toxicities and the majority of adverse events representing grade 1 or 2. No low-grade peripheral neuropathy, skin rash or fatigue, known toxicities that rate limit the usage of enfortumab vedotin (EV) have occurred. Herein, we report the anti-tumor activity of SYS6002 (CRB-701) in patients with nectin-4 positive solid tumors with a median of 4 prior therapies. The first confirmed stable disease was observed at 0.6 mg/kg and the first confirmed partial response was at 1.2 mg/kg. Anti-tumor activity in nectin-4 positive patients at doses ≥ 2.7 mg/kg ( n=6) would suggest an overall unconfirmed objective response rate of 50%, and among them, the ORR of patients with UC was 50% (1/2), and that of patients with cervical cancer reached 67% (2/3). Across this group of patients, 4/6 had moderate to high nectin-4 expression (H-score ≥ 150) and 3 achieved a partial response, suggesting SYS6002 (CRB-701) could achieve a highly differentiated ORR of 75% in patients with moderate to high Nectin-4 expression. After single IV infusion of SYS6002 0.2-3.6 mg/kg, the exposure of TAb, ADC and MMAE generally increased in a dose proportional manner. The half-lives of TAb, ADC and MMAE were 4-6 days, 4-5 days and 5-10 days, respectively. SYS6002 (CRB-701) exhibited a longer ADC half-life and lower free-MMAE exposures relative to EV at comparable dose levels. Conclusions: SYS6002 (CRB-701) demonstrates promising anti-tumor activity with a well-tolerated safety profile in patients with advanced nectin-4 positive solid tumors. Dose escalation at 4.5 mg/kg Q3W and dose expansion at 3.6 mg/kg Q3W are ongoing. Clinical trial information: ChiCTR2200066256.