Summary

 Acquisition of the intestinal microbiota begins at birth, and a stable microbial community develops from a succession of key organisms. Disruption of the microbiota during maturation by low-dose antibiotic exposure can alter host metabolism and adiposity. We now show that low-dose penicillin (LDP), delivered from birth, induces metabolic alterations and affects ileal expression of genes involved in immunity. LDP that is limited to early life transiently perturbs the microbiota, which is sufficient to induce sustained effects on body composition, indicating that microbiota interactions in infancy may be critical determinants of long-term host metabolic effects. In addition, LDP enhances the effect of high-fat diet induced obesity. The growth promotion phenotype is transferrable to germ-free hosts by LDP-selected microbiota, showing that the altered microbiota, not antibiotics per se, play a causal role. These studies characterize important variables in early-life microbe-host metabolic interaction and identify several taxa consistently linked with metabolic alterations. 

PaperClip

Antibiotics administered in low doses have been widely used as growth promoters in the agricultural industry since the 1950s, yet the mechanisms for this effect are unclear. Because antimicrobial agents of different classes and varying activity are effective across several vertebrate species, we proposed that such subtherapeutic administration alters the population structure of the gut microbiome as well as its metabolic capabilities. We generated a model of adiposity by giving subtherapeutic antibiotic therapy to young mice and evaluated changes in the composition and capabilities of the gut microbiome. Administration of subtherapeutic antibiotic therapy increased adiposity in young mice and increased hormone levels related to metabolism. We observed substantial taxonomic changes in the microbiome, changes in copies of key genes involved in the metabolism of carbohydrates to short-chain fatty acids, increases in colonic short-chain fatty acid levels, and alterations in the regulation of hepatic metabolism of lipids and cholesterol. In this model, we demonstrate the alteration of early-life murine metabolic homeostasis through antibiotic manipulation. Treatment of young mice with low levels of antibiotics results in increases in adiposity and causes both a change in the composition of the intestinal microbial community and an alteration in the activity of microbial metabolic pathways, leading to increased short-chain fatty acid production. Continuous treatment with low levels of antibiotics has for decades been used to enhance body weight in livestock, yet the mechanisms underlying this effect are unclear. Using a similar approach in young mice, these authors show that subtherapeutic doses of antibiotic increase the body's fat mass, cause changes in the composition of the intestinal microbial community and alter the activity of microbial metabolic pathways that lead to short-chain fatty-acid production. These findings highlight the importance of certain microbes in maintaining normal metabolic activity.

A longitudinal study of intestinal microbiota in children and their mothers shows that antibiotics, cesarean section, and infant formula alter patterns of microbial acquisition and succession during the first 2 years of childhood.

Abstract Oral microbiome dysbiosis is associated with oral disease and potentially with systemic diseases; however, the determinants of these microbial imbalances are largely unknown. In a study of 1204 US adults, we assessed the relationship of cigarette smoking with the oral microbiome. 16S rRNA gene sequencing was performed on DNA from oral wash samples, sequences were clustered into operational taxonomic units (OTUs) using QIIME and metagenomic content was inferred using PICRUSt. Overall oral microbiome composition differed between current and non-current (former and never) smokers (P<0.001). Current smokers had lower relative abundance of the phylum Proteobacteria (4.6%) compared with never smokers (11.7%) (false discovery rate q=5.2 × 10−7), with no difference between former and never smokers; the depletion of Proteobacteria in current smokers was also observed at class, genus and OTU levels. Taxa not belonging to Proteobacteria were also associated with smoking: the genera Capnocytophaga, Peptostreptococcus and Leptotrichia were depleted, while Atopobium and Streptococcus were enriched, in current compared with never smokers. Functional analysis from inferred metagenomes showed that bacterial genera depleted by smoking were related to carbohydrate and energy metabolism, and to xenobiotic metabolism. Our findings demonstrate that smoking alters the oral microbiome, potentially leading to shifts in functional pathways with implications for smoking-related diseases.

Abstract Mammalian species have co-evolved with intestinal microbial communities that can shape development and adapt to environmental changes, including antibiotic perturbation or nutrient flux. In humans, especially children, microbiota disruption is common, yet the dynamic microbiome recovery from early-life antibiotics is still uncharacterized. Here we use a mouse model mimicking paediatric antibiotic use and find that therapeutic-dose pulsed antibiotic treatment (PAT) with a beta-lactam or macrolide alters both host and microbiota development. Early-life PAT accelerates total mass and bone growth, and causes progressive changes in gut microbiome diversity, population structure and metagenomic content, with microbiome effects dependent on the number of courses and class of antibiotic. Whereas control microbiota rapidly adapts to a change in diet, PAT slows the ecological progression, with delays lasting several months with previous macrolide exposure. This study identifies key markers of disturbance and recovery, which may help provide therapeutic targets for microbiota restoration following antibiotic treatment.

The early life microbiome plays important roles in host immunological and metabolic development. Because the incidence of type 1 diabetes (T1D) has been increasing substantially in recent decades, we hypothesized that early-life antibiotic use alters gut microbiota, which predisposes to disease. Using non-obese diabetic mice that are genetically susceptible to T1D, we examined the effects of exposure to either continuous low-dose antibiotics or pulsed therapeutic antibiotics (PAT) early in life, mimicking childhood exposures. We found that in mice receiving PAT, T1D incidence was significantly higher, and microbial community composition and structure differed compared with controls. In pre-diabetic male PAT mice, the intestinal lamina propria had lower Th17 and Treg proportions and intestinal SAA expression than in controls, suggesting key roles in transducing the altered microbiota signals. PAT affected microbial lipid metabolism and host cholesterol biosynthetic gene expression. These findings show that early-life antibiotic treatments alter the gut microbiota and its metabolic capacities, intestinal gene expression and T-cell populations, accelerating T1D onset in non-obese diabetic mice.

Longitudinal sampling provides valuable information about temporal trends and subject/population heterogeneity. We describe q2-longitudinal, a software plugin for longitudinal analysis of microbiome data sets in QIIME 2. The availability of longitudinal statistics and visualizations in the QIIME 2 framework will make the analysis of longitudinal data more accessible to microbiome researchers.

Journal Article Variable selection in regression with compositional covariates Get access Wei Lin, Wei Lin Department of Biostatistics and Epidemiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, U.S.A., weilin1@mail.med.upenn.edupixushi@mail.med.upenn.eduruifeng@mail.med.upenn.eduhongzhe@upenn.edu Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Pixu Shi, Pixu Shi Department of Biostatistics and Epidemiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, U.S.A., weilin1@mail.med.upenn.edupixushi@mail.med.upenn.eduruifeng@mail.med.upenn.eduhongzhe@upenn.edu Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Rui Feng, Rui Feng Department of Biostatistics and Epidemiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, U.S.A., weilin1@mail.med.upenn.edupixushi@mail.med.upenn.eduruifeng@mail.med.upenn.eduhongzhe@upenn.edu Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hongzhe Li Hongzhe Li Department of Biostatistics and Epidemiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania 19104, U.S.A., weilin1@mail.med.upenn.edupixushi@mail.med.upenn.eduruifeng@mail.med.upenn.eduhongzhe@upenn.edu Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Biometrika, Volume 101, Issue 4, December 2014, Pages 785–797, https://doi.org/10.1093/biomet/asu031 Published: 13 August 2014 Article history Received: 01 June 2013 Revision received: 01 April 2014 Published: 13 August 2014