Summary

Background

 There are few effective treatment options for patients with recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma. Pembrolizumab showed antitumour activity and manageable toxicity in early-phase trials. We aimed to compare the efficacy and safety of pembrolizumab versus standard-of-care therapy for the treatment of head-and-neck squamous cell carcinoma. 

Methods

 We did a randomised, open-label, phase 3 study at 97 medical centres in 20 countries. Patients with head-and-neck squamous cell carcinoma that progressed during or after platinum-containing treatment for recurrent or metastatic disease (or both), or whose disease recurred or progressed within 3–6 months of previous multimodal therapy containing platinum for locally advanced disease, were randomly assigned (1:1) in blocks of four per stratum with an interactive voice-response and integrated web-response system to receive pembrolizumab 200 mg every 3 weeks intravenously or investigator's choice of standard doses of methotrexate, docetaxel, or cetuximab intravenously (standard-of-care group). The primary endpoint was overall survival in the intention-to-treat population. Safety was analysed in the as-treated population. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02252042, and is no longer enrolling patients. 

Findings

 Between Dec 24, 2014, and May 13, 2016, 247 patients were randomly allocated to pembrolizumab and 248 were randomly allocated to standard of care. As of May 15, 2017, 181 (73%) of 247 patients in the pembrolizumab group and 207 (83%) of 248 patients in the standard-of-care group had died. Median overall survival in the intention-to-treat population was 8·4 months (95% CI 6·4–9·4) with pembrolizumab and 6·9 months (5·9–8·0) with standard of care (hazard ratio 0·80, 0·65–0·98; nominal p=0·0161). Fewer patients treated with pembrolizumab than with standard of care had grade 3 or worse treatment-related adverse events (33 [13%] of 246 vs 85 [36%] of 234). The most common treatment-related adverse event was hypothyroidism with pembrolizumab (in 33 [13%] patients) and fatigue with standard of care (in 43 [18%]). Treatment-related death occurred in four patients treated with pembrolizumab (unspecified cause, large intestine perforation, malignant neoplasm progression, and Stevens-Johnson syndrome) and two patients treated with standard of care (malignant neoplasm progression and pneumonia). 

Interpretation

 The clinically meaningful prolongation of overall survival and favourable safety profile of pembrolizumab in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma support the further evaluation of pembrolizumab as a monotherapy and as part of combination therapy in earlier stages of disease. 

Funding

 Merck Sharp & Dohme, a subsidiary of Merck & Co.

6067 Background: Circulating Tumor tissue-modified viral HPV DNA (TTMV) is a highly specific and predictive plasma test for active HPV SCCHN. The clearance kinetics of TTMV during chemoradiotherapy (CRT) has been associated with disease control and monitoring. TTMV can guide therapy, enable earlier identification of recurrence compared to PET, and guide modification of curative therapy, including CRT. Methods: Patients with local or locally advanced HPV+ SCCHN were treated with adjuvant post-surgical CRT at 66Gy or 56Gy or definitive CRT at 70Gy between 7/1/21-10/17/23. All patients received cisplatin with CRT. All patients had a PET at baseline and 12 weeks after the CRT to assess their response to treatment. All patients had pre and post TTMV done and then as a part of surveillance. PET confirmed residual, recurrent, or metastatic diseases were defined as treatment failures in TTMV + patients only if PET was confirmed. Results: 21 patients were treated with either adjuvant post-surgical CRT at 66Gy (2/21) and 1 at 56Gy, or definitive CRT at 70Gy (18/21). 8/21 were treated with protons, and 13/21 were treated with standard IMRT photons. All patients who had pre- and post-treatment TTMV data were included in our analysis. The median pre-treatment TTMV was 9682 (5 – 166667), and the median follow-up time from treatment start was 15 months (3-40). 19/21 patients had negative TTMV after completion of CRT. 1/21 had elevated TTMV at the CRT completion and developed lung metastases PET+; biopsy confirmed. 2 nd patient underwent resection of the right (R) tonsil and bilateral LND followed by adjuvant CRT at 56Gy with protons to R tonsil and R neck. PreCRT/post-op negative TTMV changed to positive and rose at weeks 1 and 3 of CRT. After completing CRT, underwent contralateral additional L LND with post-op continuously negative TTMV and no recurrence on PET. 14/21 patients undergoing CRT had TTMV testing done during CRT, and 7/21 had only pre and post-CRT and not during CRT. 7/14 had elevated TTMV and 7/14 had negative TTMV during CRT. Among 19/21 patients with post-CRT negative TTMV, only 2 recurrences were reported. Both patients developed distant metastases in their lungs and both were TTMV positive confirmed with PET and biopsy. The first patient had negative TTMV (1/7), and 2nd patient with TTMV was not done in the middle of CRT treatment. No recurrences were reported in any 7/21 patients with persistently elevated TTMV in the middle of CRT. 1/21 patients treated was altered based on the TTMV change from negative to positive. Conclusions: Unlike PET, TTMV lacks the capability to localize recurrences and cannot replace PET. Nevertheless, TTMV can identify recurrence or persistence and can synergize with PET to guide therapy, as evidenced in our study, where all 3 post-CRT recurrences were detected using TTMV and confirmed with PET and biopsy. Validation in a larger cohort is necessary to confirm the efficacy of combining TTMV with PET for response assessment.

Human papillomavirus (HPV) is causally linked to oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC). Testing for plasma tumor tissue modified viral (TTMV)-HPV DNA has emerged as a biomarker strategy for post-treatment surveillance to identify recurrent disease. We aimed to understand the prognostic and predictive potential of TTMV-HPV DNA when monitoring patients who had developed recurrent or metastatic (R/M) HPV+OPSCC.

6066 Background: Patients with locally advanced (LA) HPV HNSCC are treated with various types of induction chemotherapy (IC) followed by standard (sd) or reduced (rd) chemoradiation (CRT). Tumor tissue-modified viral HPV DNA (TTMV) pairs with PET-CT in predicting an early detection of treatment failure in HPV-related HNSCC. Mid-treatment TTMV assessment in HPV-related HNSCC can help identify patients who are eligible to receive a lower dose of IC and/or CRT or those who may require close follow-up. Methods: Patients with LA HPV+ HNSCC with high-risk features (radiographic ECE, T4 primary, >N2c) and <20 pack-year (py) smoking history were treated with IC followed by rdCRT (56 Gy); sdCRT (70 Gy) was used in non-responders. 16/23 received IC with TPF, 1/23 TP, and 6/23 TP-PD1, and all patients received carboplatin weekly with their CRT. Regeneron trial patients who received TP-Cemiplimab (PD1) IC followed by sdCRT are also continuing adjuvant Cemiplimab alone for 6 months (NCT05376553). PET-CT-confirmed residual, recurrent, or metastatic diseases were defined as treatment failures; TTMV + patients only if PET-CT confirmed. Results: 23 subjects treated with IC followed by CRT between 2/4/21-1/26/24, who had pre- and post-treatment TTMV were included in our analysis. The median pre-IC TTMV was 8082 (27 – 90770). The median follow-up time from treatment start was 21 months. 9/23 patients had full clearance TTMV after 1 cycle of IC defined as rapid responders (RR). 11/23 patients still had positive TTMV after 1 st cycle of IC were defined as slow responders (SR). 1 patient had no TTMV done after 1 cycle of IC but was elevated after 2 nd IC; he was defined as SR. 2 patients had a positive pre-IC TTMV, but no TTMV was drawn during IC to see if RR. 1 of 2 patients was TTMV negative prior to CRT, and 2/2 had a 1 st post IC negative TTMV done 1 week after CRT started. They were both included in the analysis but defined as unknown response status. TTMV testing was done for all 23 subjects after CRT; all were negative. All subjects have TTMV testing done during their surveillance visits. Among 9/23 RR, none developed a failure. Among 12/23 SR, 3 patients developed a failure: 1/3 was TTMV+ but PET-, being followed with TTMV and PET-CT; and 2/3 were confirmed failures, TTMV+ and PET+; 1 locoregional, 1 metastatic. 2 patients were not known to be a SR or RR and had no recurrence. Among 23 patients, NPV of TTMV to detect failure was 100%, but PPV was 96% (1/23). Conclusions: IC followed in rapid clearance of TTMV in 39% of patients, and all remained disease-free. 3/11 (27%) with persistently elevated TTMV after cycle 1 relapsed as of this time point. This small study was not large enough to be practice-changing. However, this is significantly hypothesis-generating and should be tested in a larger trial to help identify patients for de-escalation (RR) or closer surveillance (SR).

Abstract Purpose: Detecting minimal residual disease (MRD) has emerged as a key strategy in oncology for identifying those at high risk of relapse. Circulating tumor tissue modified viral (TTMV)-HPV DNA has emerged as a promising biomarker in HPV-driven oropharyngeal cancer. Prior studies have largely focused on detection beyond three months post-treatment. This study evaluated the ability of TTMV-HPV DNA to detect MRD immediately after initial or salvage treatment. Patients and Methods: This IRB-approved, retrospective cohort study included 171 patients across eight U.S. centers who had pathologically confirmed HPV-driven oropharyngeal cancer. Patients received at least one TTMV-HPV DNA test (NavDx®, Naveris, Inc.) done between zero and three months of treatment between February 2020 and April 2022. Minimum four months of follow-up was required for patient inclusion. Test results were correlated with physician-reported exams, imaging studies, and biopsies. Results: Patients were primarily White (94%) and male (86%) and were a median age at diagnosis of 60 years (range: 31 - 81). Primary tumors were located in the tonsil or base of tongue (94%) and were mostly T1-T2 (77%), N1 (66%), and M0 (98%). Patients had a median follow-up of 17 months after the completion of initial definitive treatment (range: 4-96 months). In this cohort, 198 tests conducted in 171 patients were evaluable. A total of 14 patients had both biopsy-confirmed pathologic recurrences and relevant post-treatment testing data in relation to the recurrence, with a median disease-free interval of three months (range: 1-16). Within this cohort, TTMV-HPV DNA testing demonstrated a per-patient sensitivity of 85.7% (12/14, 95% CI: 67-100). The positive predictive value (PPV) of a single TTMV-HPV DNA test within the first three months following treatment was 86.7% (13/15, 95% CI: 69.5-100). Six of the positive tests (46.2%) preceded clinical recurrence detection by a median lead-time of 36 days (range: 21-97). Test positivity following initial definitive treatment was significantly associated with worse recurrence-free survival (log-rank test, p&lt;0.0001; hazard ratio: 21). The two patients with false positive test results had their TTMV-HPV DNA testing performed just four days after completing CRT. Their test scores returned to negative on the subsequent test, and both patients have remained disease-free. Of the 157 patients who remained TTMV-HPV DNA negative throughout the duration of follow-up, only two (1.3%) had biopsy-confirmed, HPV-positive recurrence before or within three months of a negative test. The specificity and negative predictive value (NPV) per-test were each 98.9% (181/183, 95% CI: 97.4-100). Conclusion: TTMV-HPV DNA demonstrates strong potential as a prognostic biomarker for detecting MRD in the immediate post-treatment setting, with a high PPV and NPV for recurrence. These findings support the integration of TTMV-HPV DNA into routine surveillance protocols to enhance early detection of recurrence and guide timely interventions. Citation Format: Scott A Roof, James Jabalee, Eleni M Rettig, Rocco Ferrandino, Sida Chen, Marshall R Posner, Krzysztof J Misiukiewicz, Eric M Gender, Raymond L Chai, John Sims, Elaine Thrash, Scott J Stern, Noah S Kalman, Sreenija Yarlagadda, Adam Raben, Lydia Clements, Abie Mendelsohn, John M Kaczmar, Yadav Pandey, Mihir Bhayani, Catherine DV Fitz, Glenn J Hanna. Immediate post-treatment detection of minimal residual disease in HPV-Driven oropharyngeal cancer is associated with high risk of recurrence [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Liquid Biopsy: From Discovery to Clinical Implementation; 2024 Nov 13-16; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2024;30(21_Suppl):Abstract nr B022.