Mice and humans with growth hormone receptor/IGF-1 deficiencies display major reductions in age-related diseases. Because protein restriction reduces GHR-IGF-1 activity, we examined links between protein intake and mortality. Respondents aged 50–65 reporting high protein intake had a 75% increase in overall mortality and a 4-fold increase in cancer death risk during the following 18 years. These associations were either abolished or attenuated if the proteins were plant derived. Conversely, high protein intake was associated with reduced cancer and overall mortality in respondents over 65, but a 5-fold increase in diabetes mortality across all ages. Mouse studies confirmed the effect of high protein intake and GHR-IGF-1 signaling on the incidence and progression of breast and melanoma tumors, but also the detrimental effects of a low protein diet in the very old. These results suggest that low protein intake during middle age followed by moderate to high protein consumption in old adults may optimize healthspan and longevity.

Mutations in growth signaling pathways extend life span, as well as protect against age-dependent DNA damage in yeast and decrease insulin resistance and cancer in mice. To test their effect in humans, we monitored for 22 years Ecuadorian individuals who carry mutations in the growth hormone receptor (GHR) gene that lead to severe GHR and IGF-1 (insulin-like growth factor-1) deficiencies. We combined this information with surveys to identify the cause and age of death for individuals in this community who died before this period. The individuals with GHR deficiency exhibited only one nonlethal malignancy and no cases of diabetes, in contrast to a prevalence of 17% for cancer and 5% for diabetes in control subjects. A possible explanation for the very low incidence of cancer was suggested by in vitro studies: Serum from subjects with GHR deficiency reduced DNA breaks but increased apoptosis in human mammary epithelial cells treated with hydrogen peroxide. Serum from GHR-deficient subjects also caused reduced expression of RAS, PKA (protein kinase A), and TOR (target of rapamycin) and up-regulation of SOD2 (superoxide dismutase 2) in treated cells, changes that promote cellular protection and life-span extension in model organisms. We also observed reduced insulin concentrations (1.4 μU/ml versus 4.4 μU/ml in unaffected relatives) and a very low HOMA-IR (homeostatic model assessment-insulin resistance) index (0.34 versus 0.96 in unaffected relatives) in individuals with GHR deficiency, indicating higher insulin sensitivity, which could explain the absence of diabetes in these subjects. These results provide evidence for a role of evolutionarily conserved pathways in the control of aging and disease burden in humans.

Immune system defects are at the center of aging and a range of diseases. Here, we show that prolonged fasting reduces circulating IGF-1 levels and PKA activity in various cell populations, leading to signal transduction changes in long-term hematopoietic stem cells (LT-HSCs) and niche cells that promote stress resistance, self-renewal, and lineage-balanced regeneration. Multiple cycles of fasting abated the immunosuppression and mortality caused by chemotherapy and reversed age-dependent myeloid-bias in mice, in agreement with preliminary data on the protection of lymphocytes from chemotoxicity in fasting patients. The proregenerative effects of fasting on stem cells were recapitulated by deficiencies in either IGF-1 or PKA and blunted by exogenous IGF-1. These findings link the reduced levels of IGF-1 caused by fasting to PKA signaling and establish their crucial role in regulating hematopoietic stem cell protection, self-renewal, and regeneration.

Abstract Stem cells are remarkably small in size. Whether small size is important for stem cell function is unknown. We find that murine hematopoietic stem cells (HSCs) enlarge under conditions known to decrease stem cell function. This decreased fitness of large HSCs is due to reduced proliferative potential. Preventing HSC enlargement by inhibiting macromolecule biosynthesis or reducing large HSCs size by shortening G 1 averts the loss of stem cell potential under conditions causing stem cell exhaustion. Finally, we show that a fraction of murine and human HSCs enlarge during aging. Preventing this age-dependent enlargement improves HSC function. We conclude that small cell size is important for stem cell function in vivo and propose that stem cell enlargement contributes to their functional decline during aging. One Sentence Summary Size increase drives stem cell aging.

Sleep staging serves as a fundamental assessment for sleep quality measurement and sleep disorder diagnosis. Although current deep learning approaches have successfully integrated multimodal sleep signals, enhancing the accuracy of automatic sleep staging, certain challenges remain, as follows: 1) optimizing the utilization of multi-modal information complementarity, 2) effectively extracting both long- and short-range temporal features of sleep information, and 3) addressing the class imbalance problem in sleep data. To address these challenges, this paper proposes a two-stream encode-decoder network, named TSEDSleepNet, which is inspired by the depth sensitive attention and automatic multi-modal fusion (DSA2F) framework. In TSEDSleepNet, a two-stream encoder is used to extract the multiscale features of electrooculogram (EOG) and electroencephalogram (EEG) signals. And a self-attention mechanism is utilized to fuse the multiscale features, generating multi-modal saliency features. Subsequently, the coarser-scale construction module (CSCM) is adopted to extract and construct multi-resolution features from the multiscale features and the salient features. Thereafter, a Transformer module is applied to capture both long- and short-range temporal features from the multi-resolution features. Finally, the long- and short-range temporal features are restored with low-layer details and mapped to the predicted classification results. Additionally, the Lovász loss function is applied to alleviate the class imbalance problem in sleep datasets. Our proposed method was tested on the Sleep-EDF-39 and Sleep-EDF-153 datasets, and it achieved classification accuracies of 88.9% and 85.2% and Macro-F1 scores of 84.8% and 79.7%, respectively, thus outperforming conventional traditional baseline models. These results highlight the efficacy of the proposed method in fusing multi-modal information. This method has potential for application as an adjunct tool for diagnosing sleep disorders.