Over the past two decades, awareness has grown about the wide-ranging applications of genomic technologies in human health and beyond.1 This awareness was further heightened during the coronavirus disease (COVID-19) pandemic, which underscored the critical role of genomics while revealing global disparities in its adoption and benefit sharing. Recognising the potential of genomics and its associated implementation challenges, the World Health Organization (WHO) Science Council produced its inaugural report2 in 2022, outlining a roadmap to accelerate access to genomic technologies and their applications, particularly in low- and middle-income countries (LMICs).

Tyrosine kinases play a crucial role in cell proliferation and survival and are extensively investigated as targets for cancer treatment. However, the efficacy of most tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in cancer therapy is limited due to resistance. In this study, we identify a synergistic combination therapy involving TKIs for the treatment of triple negative breast cancer. By employing massively parallel combinatorial CRISPR screens, we identify FYN and KDM4 as critical targets whose inhibition enhances the effectiveness of TKIs, such as NVP-ADW742 (IGF-1R inhibitor), gefitinib (EGFR inhibitor), and Imatinib (ABL inhibitor) both in vitro and in vivo. Mechanistically, treatment with TKIs upregulates the transcription of KDM4, which in turn demethylates H3K9me3 at FYN enhancer for FYN transcription. This compensatory activation of FYN and KDM4 contributes to the resistance against TKIs. We highlight FYN as a broadly applicable mediator of therapy resistance and persistence by demonstrating its upregulation in various experimental models of drug-tolerant persisters and residual disease following targeted therapy, chemotherapy, and radiotherapy. Collectively, our study provides novel targets and mechanistic insights that can guide the development of effective combinatorial targeted therapies, thus maximizing the therapeutic benefits of TKIs.

To investigate the prevalence of pathological findings and clinical outcomes of risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) in asymptomatic carriers with germline homologous recombination repair (HRR) gene pathogenic/likely pathogenic variants (PV/LPV).

Background/Objectives: Breast cancer is the most common cancer in women worldwide, requiring strategic efforts to reduce its mortality. This study aimed to develop a predictive classification model for breast cancer mortality using real-world data, including various clinical features. Methods: A total of 11,286 patients with breast cancer from the National Cancer Center were included in this study. The mortality rate of the total sample was approximately 6.2%. Propensity score matching was used to reduce bias. Several machine learning models, including extreme gradient boosting, were applied to 31 clinical features. To enhance model interpretability, we used the SHapley Additive exPlanations method. ML analyses were also performed on the samples, excluding patients who developed other cancers after breast cancer. Results: Among the ML models, the XGB model exhibited the highest discriminatory power, with an area under the curve of 0.8722 and a specificity of 0.9472. Key predictors of the mortality classification model included occurrence in other organs, age at diagnosis, N stage, T stage, curative radiation treatment, and Ki-67(%). Even after excluding patients who developed other cancers after breast cancer, the XGB model remained the best-performing, with an AUC of 0.8518 and a specificity of 0.9766. Additionally, the top predictors from SHAP were similar to the results for the overall sample. Conclusions: Our models provided excellent predictions of breast cancer mortality using real-world data from South Korea. Explainable artificial intelligence, such as SHAP, validated the clinical applicability and interpretability of these models.