As more research studies incorporate next-generation sequencing (including whole-genome or whole-exome sequencing), investigators and institutional review boards face difficult questions regarding which genomic results to return to research participants and how. An American College of Medical Genetics and Genomics 2013 policy paper suggesting that pathogenic mutations in 56 specified genes should be returned in the clinical setting has raised the question of whether comparable recommendations should be considered in research settings. The Clinical Sequencing Exploratory Research (CSER) Consortium and the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network are multisite research programs that aim to develop practical strategies for addressing questions concerning the return of results in genomic research. CSER and eMERGE committees have identified areas of consensus regarding the return of genomic results to research participants. In most circumstances, if results meet an actionability threshold for return and the research participant has consented to return, genomic results, along with referral for appropriate clinical follow-up, should be offered to participants. However, participants have a right to decline the receipt of genomic results, even when doing so might be viewed as a threat to the participants' health. Research investigators should be prepared to return research results and incidental findings discovered in the course of their research and meeting an actionability threshold, but they have no ethical obligation to actively search for such results. These positions are consistent with the recognition that clinical research is distinct from medical care in both its aims and its guiding moral principles.

The treatment of mitochondrial disease varies considerably. Most experts use a combination of vitamins, optimize patients' nutrition and general health, and prevent worsening of symptoms during times of illness and physiologic stress. We agree with this approach, and we agree that therapies using vitamins and cofactors have value, though there is debate about the choice of these agents and the doses prescribed. Despite the paucity of high-quality scientific evidence, these therapies are relatively harmless, may alleviate select clinical symptoms, and theoretically may offer a means of staving off disease progression. Like many other mitochondrial medicine physicians, we have observed significant (and at times life-altering) clinical responses to such pharmacologic interventions. However, it is not yet proven that these therapies truly alter the course of the disease, and some experts may choose not to use these medications at all. At present, the evidence of their effectiveness does not rise to the level required for universal use. Based on our clinical experience and judgment, however, we agree that a therapeutic trial of coenzyme Q10, along with other antioxidants, should be attempted. Although individual specialists differ as to the exact drug cocktail, a common approach involves combinations of antioxidants that may have a synergistic effect. Because almost all relevant therapies are classified as medical foods or over-the-counter supplements, most physicians also attempt to balance the apparent clinical benefit of mitochondrial cocktails with the cost burden that these supplements pose for the family.

Abstract Background As previously published, the MMPOWER-3 clinical trial did not demonstrate a significant benefit of elamipretide treatment in a genotypically diverse population of adults with primary mitochondrial myopathy (PMM). However, the prespecified subgroup of subjects with disease-causing nuclear DNA (nDNA) pathogenic variants receiving elamipretide experienced an improvement in the six-minute walk test (6MWT), while the cohort of subjects with mitochondrial DNA (mtDNA) pathogenic variants showed no difference versus placebo. These published findings prompted additional genotype-specific post hoc analyses of the MMPOWER-3 trial. Here, we present these analyses to further investigate the findings and to seek trends and commonalities among those subjects who responded to treatment, to build a more precise Phase 3 trial design for further investigation in likely responders. Results Subjects with mtDNA pathogenic variants or single large-scale mtDNA deletions represented 74% of the MMPOWER-3 population, with 70% in the mtDNA cohort having either single large-scale mtDNA deletions or MT-TL1 pathogenic variants. Most subjects in the nDNA cohort had pathogenic variants in genes required for mtDNA maintenance (mtDNA replisome), the majority of which were in POLG and TWNK . The mtDNA replisome post-hoc cohort displayed an improvement on the 6MWT, trending towards significant, in the elamipretide group when compared with placebo (25.2 ± 8.7 m versus 2.0 ± 8.6 m for placebo group; p = 0.06). The 6MWT results at week 24 in subjects with replisome variants showed a significant change in the elamipretide group subjects who had chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) (37.3 ± 9.5 m versus − 8.0 ± 10.7 m for the placebo group; p = 0.0024). Pharmacokinetic (exposure–response) analyses in the nDNA cohort showed a weak positive correlation between plasma elamipretide concentration and 6MWT improvement. Conclusions Post hoc analyses indicated that elamipretide had a beneficial effect in PMM patients with mtDNA replisome disorders, underscoring the importance of considering specific genetic subtypes in PMM clinical trials. These data serve as the foundation for a follow-up Phase 3 clinical trial (NuPOWER) which has been designed as described in this paper to determine the efficacy of elamipretide in patients with mtDNA maintenance-related disorders. Classification of evidence Class I ClinicalTrials.gov identifier NCT03323749