In Brief Objective: To evaluate the physiologic importance of the satiety gut hormones. Background: Controversy surrounds the physiologic role of gut hormones in the control of appetite. Bariatric surgery remains the most effective treatment option for obesity, and gut hormones are implicated in the reduction of appetite and weight after Roux-en-Y gastric bypass. Methods: We correlated peptide YY (PYY) and glucagon-like peptide 1 (GLP-1) changes within the first week after gastric bypass with changes in appetite. We also evaluated the gut hormone responses of patients with good or poor weight loss after gastric bypass. Finally, we inhibited the gut hormone responses in gastric bypass patients and then evaluated appetite and food intake. Results: Postprandial PYY and GLP-1 profiles start rising as early as 2 days after gastric bypass (P < 0.05). Changes in appetite are evident within days after gastric bypass surgery (P < 0.05), and unlike other operations, the reduced appetite continues. However, in patients with poor weight loss after gastric bypass associated with increased appetite, the postprandial PYY and GLP-1 responses are attenuated compared with patients with good weight loss (P < 0.05). Inhibiting gut hormone responses, including PYY and GLP-1 after gastric bypass, results in return of appetite and increased food intake (P < 0.05). Conclusion: The attenuated appetite after gastric bypass is associated with elevated PYY and GLP-1 concentrations, and appetite returns when the release of gut hormones is inhibited. The results suggest a role for gut hormones in the mechanism of weight loss after gastric bypass and may have implications for the treatment of obesity. Roux-en-Y gastric bypass is an effective treatment for obesity, and gut hormones have been implicated as causing reduction of appetite and weight. We showed that significant weight loss depends on gut hormone concentrations and that attenuated appetite after gastric bypass is associated with increased gut hormones, and appetite returns when the release of gut hormones is inhibited.

Bariatric surgery is currently the most effective procedure for the treatment of obesity. Given the role of the gut microbiota in regulating host metabolism and adiposity, we investigated the long-term effects of bariatric surgery on the microbiome of patients randomized to Roux-en-Y gastric bypass or vertical banded gastroplasty and matched for weight and fat mass loss. The two surgical procedures induced similar and durable changes on the gut microbiome that were not dependent on body mass index and resulted in altered levels of fecal and circulating metabolites compared with obese controls. By colonizing germ-free mice with stools from the patients, we demonstrated that the surgically altered microbiota promoted reduced fat deposition in recipient mice. These mice also had a lower respiratory quotient, indicating decreased utilization of carbohydrates as fuel. Our results suggest that the gut microbiota may play a direct role in the reduction of adiposity observed after bariatric surgery.

The effect of oral omeprazole on pentagastrin stimulated gastric acid secretion was studied in 11 healthy subjects. Doses of 20-80 mg produced dose dependent inhibition of acid secretion, with total suppression at the highest dose. Omeprazole was absorbed and eliminated from plasma rapidly and the inhibitory effect was related to the area under the plasma concentration time curve. The duration of action was long and single doses of 20 and 40 mg reduced acid secretion significantly for one and three days, respectively. Omeprazole in a dose of 15 mg given once daily for five days, suppressed acid secretion continuously, the inhibitory effect stabilising after three days at a predose inhibition of about 30% and a postdose inhibition of about 80%.

OBJECTIVES Irritable bowel syndrome (IBS) is a heterogeneous condition and defined according to symptoms. Low-grade inflammation has been associated with IBS, particularly that following infection, but whether altered intestinal permeability profiles relate to irritable bowel subtype or onset is uncertain. Our aim was to compare small and large intestinal permeability in various subtypes of IBS to healthy controls. METHODS Intestinal permeability was measured using 1.8 MBq of 51Cr-EDTA and collecting urine over 24 h; Study 1: patients with diarrhea-predominant postinfectious IBS (N = 15), constipation-predominant IBS (N = 15), and healthy controls (N = 15); Study 2: two groups of diarrhea-predominant IBS (D-IBS), one with a history of onset after acute gastroenteritis (postinfectious) (N = 15) and the other without such a history (nonpostinfectious) (N = 15) both compared with healthy controls (N = 12). RESULTS Permeability expressed as percentage of total dose excreted in urine (median [inter-quartile range]). Study 1: Proximal small intestinal permeability was increased in postinfectious IBS (0.19 [0.12–0.23]) in contrast to constipated IBS (0.085 [0.043–0.13]) and controls (0.07 [0.035–0.19]) (p = 0.02). IBS patients with eczema, asthma, or hayfever had increased proximal small intestinal permeability compared with IBS patients without atopy (p = 0.02). Study 2: Small intestinal permeability was greater in nonpostinfectious diarrhea-predominant IBS (0.84 [0.69–1.49]) compared with postinfectious IBS (0.43 [0.29–0.63], p = 0.028) or controls (0.27 [0.2–0.39]), p = 0.001). CONCLUSIONS Small intestinal permeability is frequently abnormal in diarrhea-predominant IBS. Those without a history of infectious onset appear to have a more severe defect.

Consumption of a high-fat diet (HFD) has been suggested as a contributing factor behind increased intestinal permeability in obesity, leading to increased plasma levels of microbial endotoxins and, thereby, increased systemic inflammation. We and others have shown that HFD can induce jejunal expression of the ketogenic rate-limiting enzyme mitochondrial 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA synthase (HMGCS). HMGCS is activated via the free fatty acid binding nuclear receptor PPAR-α, and it is a key enzyme in ketone body synthesis that was earlier believed to be expressed exclusively in the liver. The function of intestinal ketogenesis is unknown but has been described in suckling rats and mice pups, possibly in order to allow large molecules, such as immunoglobulins, to pass over the intestinal barrier. Therefore, we hypothesized that ketone bodies could regulate intestinal barrier function, e.g., via regulation of tight junction proteins. The primary aim was to compare the effects of HFD that can induce intestinal ketogenesis to an equicaloric carbohydrate diet on inflammatory responses, nutrition sensing, and intestinal permeability in human jejunal mucosa. Fifteen healthy volunteers receiving a 2-week HFD diet compared to a high-carbohydrate diet were compared. Blood samples and mixed meal tests were performed at the end of each dietary period to examine inflammation markers and postprandial endotoxemia. Jejunal biopsies were assessed for protein expression using Western blotting, immunohistochemistry, and morphometric characteristics of tight junctions by electron microscopy. Functional analyses of permeability and ketogenesis were performed in Caco-2 cells, mice, and human enteroids. Ussing chambers were used to analyze permeability. CRP and ALP values were within normal ranges and postprandial endotoxemia levels were low and did not differ between the two diets. The PPARα receptor was ketone body-dependently reduced after HFD. None of the tight junction proteins studied, nor the basal electrical parameters, were different between the two diets. However, the ketone body inhibitor hymeglusin increased resistance in mucosal biopsies. In addition, the tight junction protein claudin-3 was increased by ketone inhibition in human enteroids. The ketone body β-Hydroxybutyrate (βHB) did not, however, change the mucosal transition of the large-size molecular FD4-probe or LPS in Caco-2 and mouse experiments. We found that PPARα expression was inhibited by the ketone body βHB. As PPARα regulates HMGCS expression, the ketone bodies thus exert negative feedback signaling on their own production. Furthermore, ketone bodies were involved in the regulation of permeability on intestinal mucosal cells in vitro and ex vivo. We were not, however, able to reproduce these effects on intestinal permeability in vivo in humans when comparing two weeks of high-fat with high-carbohydrate diet in healthy volunteers. Further, neither the expression of inflammation markers nor the aggregate tight junction proteins were changed. Thus, it seems that not only HFD but also other factors are needed to permit increased intestinal permeability in vivo. This indicates that the healthy gut can adapt to extremes of macro-nutrients and increased levels of intestinally produced ketone bodies, at least during a shorter dietary challenge.

ABSTRACT Introduction Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery (RYGB) reduces albuminuria and the long-term incidence of end-stage renal disease in patients with obesity and diabetes. Preclinical modelling in experimental diabetic kidney disease (DKD) demonstrates that improvements in glomerular structure likely underpin these findings. Research Design & Methods In adult male Zucker Diabetic Fatty (ZDF) rats, we profiled the effect of RYGB on weight and metabolic control as well biochemical, structural and ultrastructural indices of diabetic renal injury. Furthermore, we sequenced the renal cortical transcriptome in these rats and used bioinformatic pathway analyses to characterise the transcriptional alterations governing the renal reparative response to RYGB Results In parallel with improvements in weight and metabolic control, RYGB reduced albuminuria, glomerulomegaly, podocyte stress, and podocyte foot process effacement. Pathway analysis of RYGB-induced transcriptomic changes in the renal cortex highlighted correction of disease-associated alterations in fibrosis, inflammation and biological oxidation pathways. RYGB reversed disease-associated changes in the expression of TGF-β superfamily genes that strongly correlated with improvements in structural measures of glomerulopathy. Conclusions Improved glomerular structure in ZDF rats following RYGB is underpinned by pathway level changes, including interruption of the TGF-β driven pro-fibrotic programme. Our data provide an important layer of experimental support for clinical evidence demonstrating that RYGB arrests renal damage in patients with obesity and Type 2 Diabetes. KEY MESSAGES What is already known about this subject? RYGB is an effective treatment for obesity and type 2 diabetes and longitudinal cohort studies have demonstrated it’s albuminuria lowering effect and evidence of longer term reno-protection. Studies in pre-clinical models of diabetic kidney disease have described favourable changes in measures of renal structure and ultrastructure following RYGB. What are the new findings? The present study directly correlates structural and ultrastructural improvements in the ZDF rat kidney following RYGB with corrective shifts in the global renal transcriptome. Chronic renal remodelling responses in experimental DKD that are governed by TGF-β signalling are interrupted and reversed by RYGB. How might these results change the focus of research or clinical practice? These data will support further interrogation of RYGB specific shifts in the renal transcriptome with a view to identifying tractable targets for treatment response biomarkers and bariatric mimetic based diet and pharmacotherapy based interventions.

Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) is an effective treatment for obesity, resulting in long-term weight loss and rapid remission of type 2 diabetes mellitus. Improved glucagon-like peptide 1 (GLP-1) levels is one factor that contributes to the positive effects. Prior to RYGB, GLP-1 response is blunted which can be attributed to intestinal ketogenesis. Intestinal produced ketone bodies inhibit GLP-1 secretion in enteroendocrine cells via an unidentified G-protein coupled receptors (GPCRs). A possible class of GPCRs through which ketone bodies may reach are the free fatty acid receptors (FFARs) located at the basolateral membrane of enteroendocrine cells.