A man with polycystic kidney disease and a history of renal transplantation at the age of 55 years developed seronegative rheumatoid arthritis (RA) at the age of 68 years. Treatment with a biological derivative led to remission; however, the patient relapsed 2 years later. After being switched to baricitinib, the patient again achieved remission. After 2 years, when the patient was aged 72 years, RA recurred, and the right native kidney became enlarged due to the presence of a large tumor. Surgical nephrectomy was performed, and the tumor was classified as renal cell carcinoma (RCC), not otherwise specified. The cancer tissue comprised sarcomatoid and rhabdoid cells with marked neutrophil infiltration, and the tumor cells were positive for interleukin-6. The patient, aged 73 years, experienced a resolution of joint pain following surgical intervention; however, they died because of systemic metastases ~10 weeks post-operation. Based on the clinical course, the RA-like lesions and subsequent RCC were considered to represent a paraneoplastic syndrome.

We herein report a 69-year-old man with acute kidney injury who required dialysis after receiving a combination of three drug-induced lymphocyte stimulation test-positive drugs. A kidney biopsy showed tubulointerstitial nephritis with severe eosinophilic infiltration and numerous granuloma formations. Acute eosinophilic granulomatous tubulointerstitial nephritis was diagnosed. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis was ruled out because there was no evidence of vasculitis or serum antineutrophilic cytoplasmic antibody and no history of allergy. No clinical findings were suggestive of sarcoidosis. Based on the above findings, the disease was considered to be induced by these three drugs. The renal function was normalized with glucocorticoid treatment.

Podoplanin is the only counter-receptor of platelet CLEC-2 and is expressing on mature osteoblast, but there is no report on the role of podoplanin and CLEC-2 in calcification. This study aimed to investigate the role of podoplanin binding to CLEC-2 in the calcification of osteoblasts carrying homozygously deleted Pdpn alleles (PdpnΔ/Δ) by heterozygously expressing collagen type I alpha 1 promoter (Col1a)-driven Cre recombinase. There were no macroscopic abnormalities in the bone and dentin of Col1a11-Cre;PdpnΔ/Δ mice but the coccygeal bone medullary cavity was very narrow. In the quantitative analysis for alizarin red-stained products and alkaline phosphatase activities on the cultured calvarial osteoblasts, the amounts of calcified products and alkaline phosphatase activity of calvarial osteoblasts of both Pdpnfl/fl and Col1a11-Cre;PdpnΔ/Δ mice were significantly higher in the calcification medium than in the α-mem. Both the amounts of calcified products and alkaline phosphatase activity of calvarial osteoblasts from Pdpnfl/fl mice were significantly lower in the calcification medium with CLEC-2 than without CLEC-2 while there were no significant differences in the amounts of calcified products and alkaline phosphatase activities of calvarial osteoblasts from Col1a11-Cre;PdpnΔ/Δ mice with CLEC-2. Platelet CLEC-2 may play a role in regulating the calcification via binding to podoplanin on mature osteoblasts expressing podoplanin in the medullary cavity of a part of the bone.

To evaluate the efficacy and safety of first-line biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) in patients with rheumatoid arthritis (RA) with chronic kidney disease (CKD), including those undergoing haemodialysis (HD).

Background:

 Diagnosing IgG4-related periaortitis/retroperitoneal fibrosis (IgG4-PA/RPF) is often challenging, especially in PA/RPF-limited cases, due to the difficulty in obtaining periaortic/retroperitoneal specimens. In 2018, diagnostic criteria were introduced for IgG4-PA/RPF in Japan [1], whereas the American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) classification criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD) were established in 2019 [2]. 

Objectives:

 This study aimed to validate the existing Japanese organ-specific diagnostic criteria as well as the ACR/EULAR classification criteria in a Japanese cohort of patients with IgG4-PA/RPF and formulate an improved version. 

Methods:

 In this nationwide multicenter study, we retrospectively analyzed 110 Japanese patients diagnosed with IgG4-RD involving cardiovascular and/or retroperitoneal manifestations, along with 73 mimickers identified by experts. Patients were stratified into derivation (n=88) and validation (n=95) groups. Classification as IgG4-RD or non-IgG4-RD was based on the 2018 diagnostic criteria and various revised versions in addition to the ACR/EULAR classification criteria. Sensitivity and specificity were calculated using experts' diagnosis as the gold standard for the diagnosis of true IgG4-RD and mimickers. 

Results:

 The final diagnoses of mimickers mainly consisted of non-IgG4-related idiopathic PA/RPF, lymphoma, Takayasu arteritis, giant cell arteritis, and atherosclerotic or infectious aortic aneurysm. The ACR/EULAR classification criteria had a sensitivity of 52% and a specificity of 95%. In the derivation group, the 2018 Japanese diagnostic criteria showed 59% sensitivity and 100% specificity. The revised version, incorporating "radiologic findings of pericarditis," "eosinophilic infiltration or lymphoid follicles," and "probable diagnosis of extra-PA/RPF lesions," improved sensitivity to 70% while maintaining 100% specificity. In the validation group, the original and revised diagnostic criteria had sensitivities of 68% and 77%, and specificities of 97% and 95%, respectively. When definite, probable, and possible diagnoses were regarded as a diagnosis of IgG4-PA/RPF, the diagnostic criteria showed 100% sensitivity and 92% specificity. 

Conclusion:

 The present study suggests that the 2019 ACR/EULAR classification criteria for IgG4-RD and the 2018 Japanese diagnostic criteria for IgG4-PA/RPF have excellent diagnostic specificities but relatively low sensitivities. Proposed 2023 revised IgG4-related cardiovascular/retroperitoneal disease criteria show significantly enhanced sensitivity while preserving high specificity, achieved through the inclusion of new items in radiologic, pathological, and extra-cardiovascular/retroperitoneal organ categories. 

REFERENCES:

 [1] Mizushima I, et al. Clinical and pathological characteristics of IgG4-related periaortitis/periarteritis and retroperitoneal fibrosis diagnosed based on experts' diagnosis. Ann Vasc Dis. 2019;12:460-72. [2] Wallace ZS, et al. The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2020;79:77-87. 

Acknowledgements:

 We sincerely thank all the members of IgG4-related cardiovascular disease working group. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

Background:

 Among rheumatoid arthritis (RA) patients with chronic kidney disease (CKD), the usage of methotrexate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs is limited¹. Biologic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs (bDMARDs) may present potential alternatives. 

Objectives:

 The present study sought to investigate the real-world efficacy, safety, and tolerance of first-line bDMARDs in RA patients with CKD. 

Methods:

 We retrospectively analyzed the RA patients who had been prescribed their first bDMARDs at Toranomon Hospital or Toranomon Hospital Kajigaya between 2004 and 2022. Primary outcome was 36-month drug survival rate of first-line bDMARDs. Firstly, for the evaluation of overall effectiveness, safety, and tolerability, we compare the 36-month drug survival rates of bDMARDs across different modalities in three groups with CKD Stage G1, G2/G3a/G3b, and G4/G5. Secondly, for the assessment of effectiveness, we compare the trends of DAS28-CRP and DAS28-ESR over a period of six months following the initiation of bDMARDs. Thirdly, for the evaluation of safety, we investigate whether the proportion of reasons for discontinuation within 36 months varies according to the stage of CKD. Furthermore, as a sub-analysis exclusively focusing on CKD G4/G5, we compare and examine the 36-month retention rates between the dialysis and non-dialysis groups, as well as among different modalities of bDMARDs. 

Results:

 A total of 425 patients were enrolled, with 40 being under hemodialysis. The numbers of patients of CKD stage G1, G2/G3a/G3b, and G4/G5 were 165, 190, and 70, respectively. The first-line bDMARDs modalities included TNFα inhibitors (TNFαis) in 347 cases, interleukin-6 inhibitors (IL-6is) in 36 cases, and cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 immunoglobulins (CTLA4-Igs) in 42 cases. The 36-month drug retention rates of bDMARDs stratified by CKD stages (G1, G2/G3a/G3b, and G4/G5) were as follows: TNFαi (42.9%, 43.4%, 34.0%), IL-6is (56.3%, 33.3%, 50.0%), and CTLA-4Igs (50.0%, 31.3%, 33.3%). Although no significant difference was captured, the retention rate of TNFαis was lower in the CKD stage G4/G5 group. Especially among patients with CKD stage G4/G5, the 36-month retention rates were as follows: non-dialysis (40.0%) and dialysis (42.5%), with no significant differences observed. Stratified by bDMARDs modality, the retention rates with IL-6is were significantly higher; TNFαis (34.0%), IL-6is (71.4%), and CTLA4-Ig (33.3%). Following the initiation of bDMARDs, RA activity assessed by DAS28-CRP and DAS28-ESR improved, enabling the reduction of PSL dose, irrespective of the patient's CKD stages. The most common reason for discontinuation was lack of effectiveness. Hazard ratio for discontinuation of IL-6i due to non-effectiveness in comparison to TNFαi was 0.48 (95%CI, 0.21 – 1.08), p = 0.08. Among patients with CKD stage G4/G5, the HR was 0.11 (95%CI, 0.02 – 0.85), p = 0.03. 

Conclusion:

 Our study provides initial evidence suggesting that first-line bDMARDs can be utilized effectively, safely, and tolerably in RA patients with CKD, even among patients on dialysis. In particular, IL-6i had a significantly higher drug retention rate in patients with CKD stage G4/G5 and fewer discontinuations due to ineffectiveness. 

REFERENCES:

 [1] Kameda H, Fujii T, Nakajima A, et al. Japan College of Rheumatology guideline for the use of methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2019. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

We investigated the pathogenesis of a perihilar variant of focal segmental glomerulosclerosis detected by kidney biopsy in a 16-year-old male. The disease was refractory to steroid therapy, and at the second kidney biopsy, abnormal mitochondrial proliferation was newly observed in the podocytes. The patient also developed late-onset hearing loss and had a family history of diabetes, and genetic testing confirmed the mitochondrial DNA mutation 3243A>G (48%). Eight months after hemodialysis was started, encephalopathy occurred presumably due to rapid dehydration. After changing dialysis into continuous ambulatory peritoneal dialysis, encephalopathy was resolved, but the patient developed myocardial hypertrophy, probably because of the myocardial overreaction to congestion. A myocardial biopsy showed mitochondrial proliferation in the myocardium. After renal transplantation from his mother with a heteroplasmy of 4%, the cardiomyopathy improved, and the renal function has remained stable for 4 years. We speculated that the abnormal mitochondrial morphology in the kidney and heart may be characteristic of mitochondrial genetic disease, and renal transplantation from the mother with a low heteroplasmy was considered desirable for mitochondrial nephropathy with poor prognosis.