Chronic inflammation induced by endotoxin from a dysbiotic gut microbiota contributes to the development of obesity-related metabolic disorders. Modification of gut microbiota by a diet to balance its composition becomes a promising strategy to help manage obesity. A dietary scheme based on whole grains, traditional Chinese medicinal foods, and prebiotics (WTP diet) was designed to meet human nutritional needs as well as balance the gut microbiota. Ninety-three of 123 central obese volunteers (BMI ≥ 28 kg m−2) completed a self-controlled clinical trial consisting of 9-week intervention on WTP diet followed by a 14-week maintenance period. The average weight loss reached 5.79 ± 4.64 kg (6.62 ± 4.94%), in addition to improvement in insulin sensitivity, lipid profiles, and blood pressure. Pyrosequencing of fecal samples showed that phylotypes related to endotoxin-producing opportunistic pathogens of Enterobacteriaceae and Desulfovibrionaceae were reduced significantly, while those related to gut barrier-protecting bacteria of Bifidobacteriaceae increased. Gut permeability, measured as lactulose/mannitol ratio, was decreased compared with the baseline. Plasma endotoxin load as lipopolysaccharide-binding protein was also significantly reduced, with concomitant decrease in tumor necrosis factor-α, interleukin-6, and an increase in adiponectin. These results suggest that modulation of the gut microbiota via dietary intervention may enhance the intestinal barrier integrity, reduce circulating antigen load, and ultimately ameliorate the inflammation and metabolic phenotypes.

Congenital scoliosis is a common type of vertebral malformation. Genetic susceptibility has been implicated in congenital scoliosis.

Abstract The biological processes that are disrupted in the Alzheimer’s disease (AD) brain remain incompletely understood. We recently performed a proteomic analysis of >2000 brains to better understand these changes, which highlighted alterations in astrocytes and microglia as likely key drivers of disease. Here, we extend this analysis by analyzing >1000 brain tissues using a tandem mass tag mass spectrometry (TMT-MS) pipeline, which allowed us to nearly triple the number of quantified proteins across cases. A consensus protein co-expression network analysis of this deeper dataset revealed new co-expression modules that were highly preserved across cohorts and brain regions, and strongly altered in AD. Nearly half of the protein co-expression modules, including modules significantly altered in AD, were not observed in RNA networks from the same cohorts and brain regions, highlighting the proteopathic nature of AD. Two such AD-associated modules unique to the proteomic network included a module related to MAPK signaling and metabolism, and a module related to the matrisome. Analysis of paired genomic and proteomic data within subjects showed that expression level of the matrisome module was influenced by the APOE ε4 allele, but was not related to the rate of cognitive decline after adjustment for neuropathology. In contrast, the MAPK/metabolism module was strongly associated with the rate of cognitive decline. Disease-associated modules unique to the proteome are sources of promising therapeutic targets and biomarkers for AD.

Keloid formation, characterized by aberrant fibroproliferation and immune dysregulation, remains a challenging clinical concern. This study aims to elucidate the neuroimmune mechanisms underlying keloid pathogenesis and explores the efficacy of a combined treatment approach involving modulation of the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7nAchR), a key player in neural transmission, and programmed death ligand 1 (PD-L1), an immune checkpoint molecule, for keloid intervention. A key innovation lies in the identification of signal peptide-CUB-EGF-like domain-containing protein 3 (SCUBE3) as a potential target gene influenced by this dual treatment. We elucidate the underlying mechanism, wherein the hypoxic keloid microenvironment fosters an upsurge in SCUBE3 secretion. Subsequently, SCUBE3 forms complexes with TGF-β, initiating the activation of the PI3K/AKT/NF-κB signaling pathway. Notably, SCUBE3 is secreted in the form of exosomes, thereby exerting a profound influence on the differentiation of T cells and macrophages within the keloid milieu. This research not only provides a comprehensive understanding of the molecular mechanisms involved but also offers a promising avenue for the development of targeted therapies to address keloid-associated fibrosis and immune dysregulation. In conclusion, the combined inhibition of α7nAchR and PD-L1 represents a promising therapeutic strategy with SCUBE3 as a pivotal molecular target in the complex landscape of keloid pathophysiology.

Cyclin-dependent Kinase 12 (CDK12) is a Cyclin-dependent Kinase (CDK) that plays a crucial role in various biological processes, including transcription, translation, mRNA splicing, cell cycle regulation, and DNA damage repair. Dysregulation of CDK12 has been implicated in tumorigenesis, and genetic alterations affecting CDK12 have been identified in multiple cancer types, including breast cancer, ovarian cancer, gastric cancer, and prostate cancer. Numerous studies have demonstrated that suppression of CDK12 expression effectively inhibits tumor growth and proliferation, underscoring its significance as a cancer biomarker and a potential therapeutic target in cancer treatment. A thorough comprehension of CDK12 is expected to significantly enhance the advancement of novel approaches for the treatment and prevention of cancer. In recent times, endeavors have been undertaken to formulate targeted inhibitors for CDK12, such as PROTAC and molecular gel degraders. Concurrently, investigations have been conducted on the combined utilization of CDK12 small molecule inhibitors and immunotherapy as a potential strategy. This paper examines the diverse functions of CDK12 in the modulation of gene expression and its implications in human tumors. Specifically, it explores the recently uncovered roles of CDK12 kinases in various cellular processes, emphasizing the potential of CDK12 as a viable therapeutic target for the management of human tumors. Furthermore, this review provides an up-to-- date account of the advancements made in utilizing CDK12 in tumor therapy.

Although immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized the landscape of cancer treatment, only a minority of colorectal cancer (CRC) patients respond to them. Enhancing tumor immunogenicity by increasing major histocompatibility complex I (MHC-I) surface expression is a promising strategy to boost the antitumor efficacy of ICIs. Dual luciferase reporter assays were performed to find drug candidates that can increase MHC-I expression. The effect of nilotinib on MHC-I expression was verified by dual luciferase reporter assays, qRT-PCR, flow cytometry and western blotting. The biological functions of nilotinib were evaluated through a series of in vitro and in vivo experiments. Using RNA-seq analysis, immunofluorescence assays, western blotting, flow cytometry, rescue experiments and microarray chip assays, the underlying molecular mechanisms were investigated. Nilotinib induces MHC-I expression in CRC cells, enhances CD8+ T-cell cytotoxicity and subsequently enhances the antitumor effects of anti-PDL1 in both microsatellite instability and microsatellite stable models. Mechanistically, nilotinib promotes MHC-I mRNA expression via the cGAS-STING-NF-κB pathway and reduces MHC-I degradation by suppressing PCSK9 expression in CRC cells. PCSK9 may serve as a potential therapeutic target for CRC, with nilotinib potentially targeting PCSK9 to exert anti-CRC effects. This study reveals a previously unknown role of nilotinib in antitumor immunity by inducing MHC-I expression in CRC cells. Our findings suggest that combining nilotinib with anti-PDL1 therapy may be an effective strategy for the treatment of CRC.

The effects of separately coinoculating Lactiplantibacillus plantarum S8 (LP) with Staphylococcus carnosus L8 (LP + SC), Pichia kudriavzevii M6 (LP + PK), and S. carnosus L8 and P. kudriavzevii M6 (LP + SC + PK) on the flavor characteristics and biogenic amines (BAs) production in Harbin dry sausages were investigated. The coinoculated sausages exhibited higher free amino acids (FAAs) content than the noninoculated and LP sausages. Moreover, inoculated dry sausages exhibited lower BA contents (174.45, 239.43, 190.24, and 206.7 mg/kg for the LP, LP + SC, LP + PK, and LP + PK + SC sausages, respectively) than the noninoculated sausage (339.73 mg/kg). Meanwhile, the LP + PK and LP + SC + PK sausages had the highest contents of esters (996.70 μg/kg) and alcohols (603.46 μg/kg), respectively. A sensory evaluation demonstrated that the LP + SC + PK sausage had the highest fermented odor and the lowest fatty odor. Pearson correlation analysis revealed that FAAs were correlated with most key volatile compounds and BAs. This study provides new insights into flavor development and BA inhibition in dry sausages through coinoculation.

Abstract Glioma is one of the most aggressive human cancers with limited therapeutic options. Though research has extensively examined immune components in those malignant tumors, the pathophysiological mechanism establishing their immunosuppressive microenvironment remains incompletely characterized. In this study, we report for the first time the unique presence of tumor-specific neutrophils (TSNs) in human glioblastoma (GBM) tumors. This newly defined neutrophil subtype exhibits the high expression of several immunosuppressive genes (e.g., CD274 and IDO1) and is strongly correlated with glioma grades and poor prognosis of patients. TSNs with comparable gene signatures are similarly present in the tumors but not bone marrow or spleen of mouse glioma models. Blockage of TSN recruitment by either Cxcl1 -knockout in glioma cells or Cxcr2 -deletion in host mice significantly enhances antitumor immunity and inhibits tumor progression. Surprisingly, we further identify the meninges as the key extratumoral source of generating TSNs in both human GBM patients and mouse glioma models. These results have elucidated a novel mechanism of neutrophils designating the tumor immune microenvironment and the essential link of meningeal immunity to glioma.