Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution. A trans-ancestry meta-analysis of GWAS of glycemic traits in up to 281,416 individuals identifies 99 novel loci, of which one quarter was found due to the multi-ancestry approach, which also improves fine-mapping of credible variant sets.

Abstract MicroRNAs (miRNAs) are being developed to enhance tissue regeneration. Here we show that a hyperbranched polymer with high miRNA-binding affinity and negligible cytotoxicity can self-assemble into nano-sized polyplexes with a ‘double-shell’ miRNA distribution and high transfection efficiency. These polyplexes are encapsulated in biodegradable microspheres to enable controllable two-stage (polyplexes and miRNA) delivery. The microspheres are attached to cell-free nanofibrous polymer scaffolds that spatially control the release of miR-26a. This technology is used to regenerate critical-sized bone defects in osteoporotic mice by targeting Gsk-3β to activate the osteoblastic activity of endogenous stem cells, thus addressing a critical challenge in regenerative medicine of achieving cell-free scaffold-based miRNA therapy for tissue engineering.

Abstract GWAS have identified more than 700 genetic signals associated with type 2 diabetes (T2D). To gain insight into the underlying molecular mechanisms, we created the Translational human pancreatic Islet Genotype tissue-Expression Resource (TIGER), aggregating >500 human islet RNA-seq and genotyping datasets. We imputed genotypes using 4 reference panels and meta-analyzed cohorts to improve coverage of expression quantitative trait loci (eQTL) and developed a method to combine allele-specific expression across samples (cASE). We identified >1 million islet eQTLs (56% novel), of which 53 colocalize with T2D signals (60% novel). Among them, a low-frequency allele that reduces T2D risk by half increases CCND2 expression. We identified 8 novel cASE colocalizations, among which an SLC30A8 T2D associated variant. We make all the data available through the open-access TIGER portal ( http://tiger.bsc.es ), which represents a comprehensive human islet genomic data resource to elucidate how genetic variation affects islet function and translate this into therapeutic insight and precision medicine for T2D.

The overactivity of the masticatory muscles (bruxism or teeth clenching) is associated with stress exposure, and often leading to consistent muscle pain. However, the neural mechanism underlining it is not fully understood. The central amygdala (CeA), which is linked to stress-induced behaviors and physical reactions, projects directly to the mesencephalic trigeminal nucleus (Vme), which is crucial for oral-motor coordination. Thus, we hypothesized that the projections from the CeA to the Vme could be linked to stress-induced anxiety and overactivity of the jaw muscles. After establishing an animal model of restraint stress, we found that chronic stress could lead to noticeable anxiety-related behavior, increased masseter muscle activity, activation of GABAergic neurons in the CeA, and opposite changes in the excitability of multipolar GABAergic interneurons and pseudounipolar excitatory neurons in the Vme. Subsequently, through the utilization of anterograde and transsynaptic tracing in conjunction with immunofluorescence staining, we discovered that the neural projections from the CeA to the Vme were mainly GABAergic and that the projections from the CeA terminated on GABAergic interneurons within the Vme. Moreover, chemogenetically suppressing the function of GABAergic neurons in the CeA could effectively reduce anxiety levels and reverse the increase in the activity of the masseter muscles induced by stress. And, specifically inhibiting GABAergic projections from the CeA to the Vme via optogenetics could reduce the hyperactivity of the masseter muscles but not stress-induced anxiety. In conclusion, our findings indicate that GABAergic projections from the CeA to the Vme may play an important role in the masseter overactivity in response to chronic stress.