Globally, the rollout of COVID-19 vaccine had been faced with a significant barrier in the form of vaccine hesitancy. This study adopts a multi-stage perspective to explore the prevalence and determinants of COVID-19 vaccine hesitancy, focusing on their dynamic evolutionary features. Guided by the integrated framework of the 3Cs model (complacency, confidence, and convenience) and the EAH model (environmental, agent, and host), this study conducted three repeated national cross-sectional surveys. These surveys carried out from July 2021 to February 2023 across mainland China, targeted individuals aged 18 and older. They were strategically timed to coincide with three critical vaccination phases: universal coverage (stage 1), partial coverage (stage 2), and key population coverage (stage 3). From 2021 to 2023, the surveys examined sample sizes of 29 925, 6659, and 5407, respectively. The COVID-19 vaccine hesitation rates increased from 8.39% in 2021 to 29.72% in 2023. Urban residency, chronic condition, and low trust in vaccine developer contributed to significant COVID-19 vaccine hesitancy across the pandemic. Negative correlations between the intensity of vaccination policies and vaccine hesitancy, and positive correlations between vaccine hesitancy and long COVID, were confirmed. This study provides insights for designing future effective vaccination programs for emerging vaccine-preventable infectious X diseases.

A major challenge in prevention and early treatment of acute kidney injury (AKI) is the lack of high-performance predictors in critically ill patients. Therefore, we innovatively constructed U-AKIpredTM for predicting AKI in critically ill patients within 12 h of panel measurement.

1058 Background: Bireociclib is a new selective inhibitor of CDK4/6 which showed promising clinical activity and manageable tolerability both as monotherapy and in combination with endocrine therapy (ET). This phase III study (BRIGHT-2, NCT05077449) was to evaluate the efficacy and safety of Bireociclib plus fulvestrant in HR + /HER2 - advanced breast cancer (ABC) that progressed on or after previous ET. Methods: BRIGHT-2 study was a multicenter, randomized, double-blinded, phase 3 trial in patients with HR + /HER2 - ABC who had progressed on or after prior ET. Eligible patients were randomized 2:1 to receive Bireociclib (360 mg po bid) or placebo with fulvestrant (500 mg im, cycle1 d1, d15, then d1) on each 28-day cycle. The primary endpoint was PFS based on investigator’s assessment per RECIST v1.1. The interim analysis was conducted when 70% PFS events occurred. Results: A total of 305 Chinese female patients were randomly allocated to receive Bireociclib plus fulvestrant (BF, n = 204) or placebo plus fulvestrant (F, n = 101). 208 (68.2%) patients had visceral metastases, 78 (25.6%) patients with primary resistance to ET and 73 (23.9%) patients had received chemotherapy in metastatic setting. As of March 28, 2023, with a median follow-up of 8.7 mo, BF significantly prolonged the PFS per investigator with 12.94 (95%CI, 11.07-NR) mo compared to 7.29 (95%CI, 5.45-11.04) mo in the F group (HR, 0.561; 95%CI, 0.393-0.799; P= 0.0012). The median PFS assessed by blinded independent central review (BICR) were no-reached (95%CI, NR-NR) in BF group and 7.46 (95%CI, 5.49-NR) mo in F group (HR, 0.461; 95%CI, 0.312-0.683; P<0.0001) which were consistent with the investigator’s assessment. The subgroup analyses revealed that in BF group, PFS was improved compared across all subgroups with HRs < 1. For patients with primary resistance to ET, with liver metastases and with bone-only metastases, the HRs were 0.254 (95%CI: 0.128-0.503), 0.381 (95%CI: 0.226-0.644) and 0.234 (95%CI: 0.070-0.787) respectively. In BF group, the most common TEAEs were diarrhea [92.6% (all grades); 5.4% (≥grade 3)], neutropenia [87.3%; 31.4%], leukocytopenia [83.3%; 18.6%] and anemia [66.7%; 10.8%]. Most of AEs were grade 1 or grade 2 and could be alleviated or cured by dose adjustment or symptomatic treatment. Treatment discontinuation due to TEAE was reported in 3 (1.5%) patients with BF. As of March 28, 2023, 120(58.8%) patients in BF were receiving treatment and the trail were ongoing. Conclusions: Bireociclib plus fulvestrant showed superior efficacy for pretreated HR+/HER2- ABC, especially in patients with primary resistance to ET, liver metastases or bone-only metastases. The toxicity of Bireociclib plus fulvestrant were well tolerated and manageable with no new safety signal. Clinical trial information: NCT05077449 .

Diabetic cardiomyopathy (DCM), a serious complication of diabetes, leads to structural and functional abnormalities of the heart and ultimately evolves to heart failure. IL-37 exerts a substantial influence on the regulation of inflammation and metabolism. Whether IL-37 is involved in DCM is unknown.

To the Editor: Chemotherapy is one of the mainstay therapies for patients with breast cancer (BC),[1,2] but it is often restricted by dose-limiting toxicities attributed to myelosuppression. Although recombinant human granulocyte colony-stimulating factors (rhG-CSF) are effective for treating and preventing chemotherapy-induced neutropenia, daily administration is inconvenient to patients.[3,4] Telpegfilgrastim (Peijin®, Xiamen Amoytop Biotech Co., Ltd, Xiamen, China) is a Y-shape branched pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (PEG-rhG-CSF). In this multicenter, randomized, open-label, active drug-controlled, non-inferior, parallel-group, phase 3 study (ClinicalTrials.gov, No. NCT04466137), we evaluated the efficacy and safety of telpegfilgrastim in patients with BC for chemotherapy on the taxotere, adriamycin, and cyclophosphamide (TAC) regimen for the clinical management of neutropenia and febrile neutropenia (FN). The study was approved by the ethics committee of National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College (No. 19-120/1904) with written informed consent obtained from all patients before study entry. Considering the duration of grade 4 neutropenia as 1 day with a standard deviation of 1.5 days in cycle 1 of chemotherapy in telpegfilgrastim (2 mg fixed dose and 33 μg/kg) and control groups, using Power Analysis & Sample Size (PASS) version 15 with a predefined non-inferiority margin of 1 day at a power (1−β) of 0.9 and a one-sided test level of 0.025, the study required minimum sample size of 49 patients in each group. Furthermore, considering the drug exposure and potential dropout, the study enrolled a minimum of 85 patients in each group. Patients were included if they had histopathologically diagnosed BC, were ≥18 years, had a body weight ≥45 kg, a white blood cell count ≥3.5 × 109/L, a platelet count ≥100 × 109/L, an absolute neutrophil count (ANC) ≥1.5 × 109/L, and were suitable for chemotherapy. Patients who had received chemotherapy <2 months before screening, were scheduled for extensive radiotherapy (>25% of the total bone marrow), uncontrolled infections, antibiotics use ≤72 h before screening, or were allergic to rhG-CSF, were excluded. Patients were randomized in a 1:1:1 ratio based on gender (female and male patients with BC), age (≤65 years and >65 years), and history of previous chemotherapy; they received telpegfilgrastim 2 mg or 33 μg/kg or rhG-CSF (Topneuter®, Xiamen Amoytop Biotech Co., Ltd, Xiamen, China)/PEG-rhG-CSF (Xinruibai®, Qilu Pharmaceutical Co., Ltd, Jinan, China) using the Interactive Web Response System. Chemotherapy agents included an intravenous infusion of docetaxel 75 mg/m2 (Jiangsu Aosaikang Pharmaceutical Co. Ltd., Nanjing, China), doxorubicin 50 mg/m2 (Shenzhen Main Luck Pharmaceuticals Inc., Shenzhen, China), and cyclophosphamide 500 mg/m2 (Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd., Lianyungang, China). A 21 day-cycle, which included 4 cycles of chemotherapy, was administered. The treatment group received either 2 mg or 33 μg/kg of telpegfilgrastim subcutaneously on the third day of each chemotherapy cycle (48 ± 12 h). In contrast, the control group received rhG-CSF (Topneuter®) 5 μg/kg once daily subcutaneously until ANC recovered to ≥5.0 × 109/L from the lowest value (usage not exceeding 14 days during cycle 1 of chemotherapy). During cycles 2–4 of chemotherapy, based on the patient's choice, a single injection of PEG-rhG-CSF (Xinruibai®) 6 mg once in each chemotherapy cycle or rhG-CSF (Topneuter®) 5 μg/kg once daily was administered subcutaneously until ANC recovered to ≥5.0 × 109/L from the lowest value (usage not exceeding 14 days during each cycle of chemotherapy). The duration of grade 4 neutropenia in cycle 1 of chemotherapy was considered the primary endpoint, while the duration of grade 4 neutropenia in cycles 2–4 of chemotherapy, the incidence of grade 4 neutropenia across cycles 1–4 of chemotherapy, the duration and incidence of ≥grade 3 neutropenia, the incidence of FN, and a dynamic change in ANC from baseline were considered secondary endpoints. FN is defined as a single oral temperature measurement >101°F (>38.3°C) or a temperature ≥100.4°F (≥38.0°C) sustained for 1 h, with an ANC <0.5 × 109/L or an ANC between 0.5 × 109/L and 1.0 × 109/L that is expected to decrease to <0.5 × 109/L in the next 48 h. Safety was assessed in terms of adverse events (AEs) graded according to the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Continuous variables were presented as mean ± standard deviation (SD) and median ([minimum value, maximum value]/[Q1, Q3]), whereas categorical variables were expressed as N (%). Using the analysis of variance (ANOVA), differences in the duration of grade 4 neutropenia between the treatment groups were evaluated, and the least-squares mean, and 95% confidence interval (CI) were calculated using the analysis of covariance model (ANCOVA). The non-inferiority margin was set at ± 1 day. Multiple imputation method was used to impute missing data. The chi-squared test was used to analyze the difference in the incidence of neutropenia and FN between the groups. A two-sided test with a significance level of P <0.05 was considered statistically significant. SAS version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA) was used to perform all statistical analyses. Between October 16, 2020, and September 1, 2021, 265 patients were enrolled in this study. The patient disposition was presented in Supplementary Figure 1, https://links.lww.com/CM9/C275. The demographic characteristics of patients were shown in Supplementary Table 1, https://links.lww.com/CM9/C275. The mean duration of grade 4 neutropenia during cycle 1 of chemotherapy was 0.58 ± 1.09, 0.74 ± 1.59, and 0.48 ± 0.92 days in the telpegfilgrastim 2 mg group, telpegfilgrastim 33 μg/kg group, and control (rhG-CSF) group, respectively. The least-squares mean difference between the telpegfilgrastim (2 mg and 33 μg/kg) groups and control (rhG-CSF) group was 0.10 (95% CI: −0.19, 0.38; P = 0.51) and 0.22 (95% CI: −0.09, 0.52; P = 0.17), respectively, 95% CI were within the prespecified margin of ±1 day, confirming the non-inferiority of both telpegfilgrastim groups compared to the control (rhG-CSF) group [Supplementary Table 2, https://links.lww.com/CM9/C275]. In cycles 2–4 of chemotherapy, no significant differences in the mean duration of grade 4 neutropenia (P >0.05) between the telpegfilgrastim groups and the control (PEG-rhG-CSF or rhG-CSF) group. No significant differences in the incidence of grade 4 neutropenia across cycles 1–4 of chemotherapy between the telpegfilgrastim groups and the control (rhG-CSF or PEG-rhG-CSF) group. No significant differences in the duration of ≥grade 3 neutropenia, the incidence of grade 3/4 neutropenia, and the FN rates between telpegfilgrastim and control groups across cycles 1–4 of chemotherapy. ANC showed a double-peak pattern [Supplementary Figure 2, https://links.lww.com/CM9/C275], and the stratification analysis based on age or previous chemotherapy is shown in the Supplementary Tables 3 and 4, https://links.lww.com/CM9/C275. All patients in this study experienced at least one AE, with similar incidence, type, and severity across the three groups. Grade ≥3 treatment-emergent adverse events (TEAEs) were 59.6% for the telpegfilgrastim 2 mg group, 70.5% for the telpegfilgrastim 33 μg/kg group, and 62.5% for the control group. TEAEs leading to study discontinuation occurred in 1.1% of patients in each group. Serious adverse events (SAEs) were 5.6% in the telpegfilgrastim 2 mg group, 6.8% in the telpegfilgrastim 33 μg/kg group, and 6.8% in the control group. No study-drug-related deaths were reported [Supplementary Table 5, https://links.lww.com/CM9/C275]. TEAEs related to the study drugs are detailed in Supplementary Table 6, https://links.lww.com/CM9/C275. In a phase 3 study on patients with BC receiving epirubicin and docetaxel, the mean duration of grade 4 neutropenia in cycle 1 was 0.54 days and 0.61 days with 6 mg and 100 μg/kg of mecapegfilgrastim, respectively, and 1.02 days with filgrastim.[5] The duration of grade 4 neutropenia was 1.7 days with pegfilgrastim and 1.8 days with filgrastim, confirming the non-inferiority between the agents.[6] In this study, the duration of grade 4 neutropenia during cycle 1 of chemotherapy was 0.58 days with telpegfilgrastim 2 mg, 0.74 days with telpegfilgrastim 33 μg/kg, and 0.48 days with rhG-CSF. This study also demonstrated the non-inferiority of telpegfilgrastim in the duration of grade 4 neutropenia compared with rhG-CSF in cycle 1 of chemotherapy. The incidence of FN was 4.5% in mecapegfilgrastim 100 μg/kg and 1.82% in the filgrastim group in cycle 1 of chemotherapy in patients with BC. No significant difference was observed between the mecapegfilgrastim and filgrastim groups.[5] In this study, in the telpegfilgrastim 2 mg group, FN only occurred in cycle 1 of chemotherapy, the incidence of FN was 2.2%; the incidence of FN for telpegfilgrastim 33 μg/kg group was 3.4% in cycle 1, 1.2% in cycle 2, and 1.4% in cycle 4 of chemotherapy; and the incidence of FN in the control group was 3.4% in cycle 1 and 1.2% in cycle 2 of chemotherapy. No statistically significant difference was observed in the incidence of FN among the telpegfilgrastim 2 mg, telpegfilgrastim 33 μg/kg, and control groups. The results showed that the efficacy of telpegfilgrastim was equal to that of rhG-CSF and PEG-rhG-CSF. The incidence, type, and severity of AEs were similar among these three groups. The incidence of TEAEs was comparable between the telpegfilgrastim groups and the control group. This study has limitations. It only included Chinese patients with BC for chemotherapy on the TAC regimen, which may not represent all chemotherapy regimens used in clinical practice. There was no long-term follow-up of patients in this study, and only 4 cycles of chemotherapy were observed for safety, potentially introducing bias.[7] In conclusion, this study demonstrated that telpegfilgrastim had a similar efficacy and safety profile compared to rhG-CSF and PEG-rhG-CSF for the prevention of chemotherapy-induced neutropenia. A fixed dose of telpegfilgrastim 2 mg is more convenient and recommended for patients weighing ≥45 kg, while telpegfilgrastim 33 μg/kg may be a better option for patients with low body weight, particularly those weighing <45 kg. Acknowledgments The authors acknowledge Dr. Satya Lavanya Jakki and Dr. Ramandeep Singh (Indegene, Bangalore, India) for medical writing, editorial assistance, which was funded by Fosun Pharma. We also thank Dr. Zucheng Xie and Dr. Xinrui Chen (National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing China) for the editorial assistance. Funding This study was funded by Xiamen Amoytop Biotech Co., LTD and partly supported by the National Science and Technology Major Project for Key New Drug Development (No. 2017ZX09304015). Conflicts of interest The authors declare that there are no conflict of interests. This study was funded by Xiamen Amoytop Biotech Co., LTD, the funders had no role in study design, data collection and analysis, decision to publish, or preparation of the manuscript.

Abstract Background The standard first‐line treatment for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)‐positive recurrent/metastatic breast cancer currently includes pertuzumab plus trastuzumab and docetaxel. This study aimed to evaluate the effectiveness of KN026, an anti‐HER2 bispecific antibody, plus docetaxel in first‐line treatment of HER2‐positive recurrent/metastatic breast cancer. Methods This open‐label, single‐arm, phase II study enrolled patients with HER2‐positive recurrent/metastatic breast cancer in 19 centers across China from December 30, 2019 to May 27, 2021. Patients were administered KN026 (30 mg/kg) plus docetaxel (75 mg/m 2 ) in 21‐day cycles. Primary endpoints included the objective response rate (ORR) and duration of response (DOR). In addition, overall survival (OS), progression‐free survival (PFS), clinical benefit rate (CBR) and safety profile were examined. Results A total of 57 patients were included. In the efficacy analysis set of 55 patients, the ORR was 76.4% (95% confidence interval [CI], 63.0%‐86.8%), and the CBR was 85.5% (95% CI, 73.3%‐93.5%). The median DOR was not reached (95% CI, 20.7 months‐not reached). In the safety set of 57 patients, the median PFS was 27.7 months (95% CI, 18.0 months‐not reached). The median OS was not reached, with OS rates at 12, 24 and 30 months of 93.0%, 84.1% and 78.5%, respectively. Grade ≥3 treatment‐emergent adverse events (AEs) were detected in 36 (63.2%) patients. No deaths were attributed to KN026 or docetaxel. Conclusion KN026 plus docetaxel showed promising efficacy and a manageable safety profile in first‐line treatment of HER2‐positive recurrent/metastatic breast cancer.

Methyltransferase-like 3 (METTL3) and HECT and RLD domain containing E3 ubiquitin protein ligase 4 (HERC4) have been studied in the field of oncology; howbeit, their roles and interaction in hepatocellular carcinoma (HCC) await elucidation.