Chromatin remodeling complexes are known to modify chemical marks on histones or to induce conformational changes in the chromatin in order to regulate transcription. De novo dominant mutations in different members of the SWI/SNF chromatin remodeling complex have recently been described in individuals with Coffin–Siris (CSS) and Nicolaides–Baraitser (NCBRS) syndromes. Using a combination of whole-exome sequencing, NGS-based sequencing of 23 SWI/SNF complex genes, and molecular karyotyping in 46 previously undescribed individuals with CSS and NCBRS, we identified a de novo 1-bp deletion (c.677delG, p.Gly226Glufs*53) and a de novo missense mutation (c.914G>T, p.Cys305Phe) in PHF6 in two individuals diagnosed with CSS. PHF6 interacts with the nucleosome remodeling and deacetylation (NuRD) complex implicating dysfunction of a second chromatin remodeling complex in the pathogenesis of CSS-like phenotypes. Altogether, we identified mutations in 60% of the studied individuals (28/46), located in the genes ARID1A, ARID1B, SMARCB1, SMARCE1, SMARCA2, and PHF6. We show that mutations in ARID1B are the main cause of CSS, accounting for 76% of identified mutations. ARID1B and SMARCB1 mutations were also found in individuals with the initial diagnosis of NCBRS. These individuals apparently belong to a small subset who display an intermediate CSS/NCBRS phenotype. Our proposed genotype-phenotype correlations are important for molecular screening strategies.

Abstract Objectives Osteogenesis imperfecta (OI) is a group of phenotypically and genetically heterogeneous connective tissue disorders that share similar skeletal anomalies causing bone fragility and deformation. This study aimed to investigate the molecular genetic etiology and to determine the relationship between genotype and phenotype in OI patients with whole exome sequencing (WES). Methods Multiplex-Ligation dependent Probe Amplification (MLPA) analysis of COL1A1 and COL1A2 and WES were performed on cases between the ages of 0 and 18 whose genetic etiology could not be determined before using a targeted next-generation sequencing panel, including 13 genes ( COL1A1 , COL1A2 , IFITM5 , SERPINF1 , CRTAP , P3H1 , PPIB , SERPINH1 , FKBP10 , SP7 , BMP1 , MBTPS2 , PLOD2 ) responsible for OI. Results Twelve patients (female/male: 4/8) from 10 different families were included in the study. In 6 (50 %) families, consanguineous marriage was noted. The clinical typing based on Sillence classification; 3 (25 %) patients were considered to be type I, 7 (58.3 %) type III, and 2 (16.7 %) type IV. Deletion/duplication wasn’t detected in the COL1A1 and COL1A2 genes in the MLPA analysis of the patients. Twelve patients were molecularly analyzed by WES, and in 6 (50 %) of them, a disease-causing variant in three different genes ( FKBP10 , P3H1 , and WNT1 ) was identified. Two (33.3 %) detected variants in all genes have not been previously reported in the literature and were considered deleterious based on prediction tools. In 6 cases, no variants were detected in disease-causing genes. Conclusions This study demonstrates rare OI types’ clinical and molecular features; genetic etiology was determined in 6 (50 %) 12 patients with the WES analysis. In addition, two variants in OI genes have been identified, contributing to the literature.

What is already known on this topic?Variants in COL1A1 and COL1A2 genes encoding type I collagen are responsible for most of the etiology.Molecular diagnosis is useful for early diagnosis, estimating the prognosis, determination of other individuals in the family and choice of treatment according to knowledge of variable responses to drugs.What this study adds?By using a targeted osteogenesis imperfecta NGS panel (COL1A1, COL1A2, IFITM5, SERPINF1, CRTAP, P3H1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, SP7, BMP1, MBTPS2, PLOD2), the detection rate of disease causing variants was as high as 82.1 % (COL1A1, COL1A2, P3H1, SERPINF1, FKBP10) in pediatric patients and we think that it was a valuable method for genetic diagnosing of this patients.

Ectodermal dysplasia with facial dysmorphism and acral, ocular, and brain anomalies (EDFAOB) is a rare neuroectodermal syndrome caused by somatic mosaic mutations in the RHOA gene. It presents with linear skin hypopigmentation, facial and limb asymmetry, dental and acral anomalies, and leukoencephalopathy, generally preserving intellectual and neurological functions. We report two cases of EDFAOB. Both cases initially presented with notable facial-body asymmetry, thin hair, dental issues, digital anomalies, and Blaschko's lines-aligned hypopigmentation. A 6-year-old girl exhibited esotropia, visual center atrophy, and bilateral white matter hyperintensities on MRI. A 10-year-old girl had unilateral hyperintense lesions in the left cerebral hemisphere on MRI. Both had normal neuromotor development without intellectual impairment. RHOA gene sequencing from hypopigmented skin biopsies revealed the c.139G > A (p.Glu47Lys) mutation, with allele fractions of 20% and 10%, respectively, absent in blood leukocytes and parental DNA. These cases highlight the clinical and genetic features of EDFAOB and underscore the importance of thorough clinical evaluation to guide precise genetic testing. The identification of mutations exclusively in affected tissues supports a postzygotic mosaic distribution, refining the diagnostic approach for this syndrome.

Amaç: Embriyo implantasyonu ve plasental dolaşımın temel sorumlusu olan kapiller damarlardaki patolojilerin abortus etiyolojisindeki mekanizmalar üzerinde etkileri olduğu bilinmektedir. Matriks metalloproteinaz (MMP) ailesinden MMP2 ve MMP9’un ekstrasellüler matriks organizasyonunda ve trofoblast implantasyonunda önemli görevleri vardır. Bu çalışmada, fonksiyonel olduğu bilinen MMP2 -735 C>T, -1306 C>T ve MMP9 -1562 C>T polimorfizmlerinin spontan abortus (SA) materyallerindeki genotip farklılıklarını belirlemek ve bu polimorfizmlerin SA etiyolojisinde rolü olup olmadığına ışık tutabilmek amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Polimorfizmlerin genotiplerinin analizinde restriksiyon fragman uzunluk polimorfizmi (RFLP) yöntemi kullanılmıştır. Çalışma grubu 80 spontan abortus örneğinden, kontrol grubu 100 sağlıklı gönüllü bireyin periferik kan örneğinden oluşmaktadır. Bulgular: MMP2 -735 C>T ve MMP9 -1562 C>T polimorfizmleri için SA örnekleri ve kontrol grubu arasında anlamlı fark saptanmadı. MMP2 -1306 C>T polimorfizminin heterozigot genotip sıklığı SA örneklerinde kontrol grubuna kıyasla 2,2 kat daha fazla bulundu (p=0.043). MMP2 genindeki normal -735 C>T ve heterozigot -1306 C>T genotiplerinin birlikte görülme sıklığı SA örneklerinde kontrol grubuna göre 3,7 kat fazla idi (p=0.021). Sonuç: MMP2 -1306 C>T fonksiyonel polimorfizmi ile SA oluşması arasında bir ilişki bulunmuştur. Daha yüksek sayılardaki SA çalışmalarındaki ileri genetik çalışmalar ve ekspresyon analizleri MMP2 ve MMP9 polimorfizmlerinin SA üzerindeki potansiyel rollerini net olarak belirlemede katkıda bulunacaktır.

Abstract Introduction Williams syndrome (WS) cases have been reported to have with 25–100 times greater increased risk of sudden cardiac death (SCD). SCD has been reported in cases without any evidence of structural cardiovascular anomalies. Wolff–Parkinson–White (WPW) syndrome is characterized by short PR interval and delta wave. Ventricular preexcitations can develop paroxysmal reentrant tachycardia through Kent bundle or less frequent atrial fibrillation and in some cases with accessory pathway effective refractory period (APERP) under 250 ms considered as risky and may lead to SCD. WS associated with WPW has not been reported before. Case Report An 11‐year‐old male who had been followed up with WS was referred to pediatric cardiology outpatient clinic with the complaint of palpitation. Electrocardiographic examination showed short PR interval and delta wave in the ECG consistent with WPW. He underwent electrophysiological study (EPS). Basic measurements were performed, and APERP was found at 280 ms cycle atrial pacing. RF energy was delivered using a 4 mm tip nonirrigated radiofrequency (RF) ablation catheter where the best ventriculoatrial (VA) signals were received and the AP was abolished within few seconds. Discussion and Conclusions Although, WPW cases are usually asymptomatic or related to SVT, the risk of SCD should not be ignored. Thus, all patients with WPW deserve an EPS for assessing the AP conduction properties. Due to the increased risk of SCD in patients with WS compared to general population, in the presence of concomitant WPW, these patients should be evaluated with EPS even if they do not have symptoms.