Abstract Background In an extensive genomic analysis of lung adenocarcinomas (LUADs), driver mutations have been recognized as potential targets for molecular therapy. However, there remain cases where target genes are not identified. Super-enhancers and structural variants are frequently identified in several hundred loci per case. Despite this, most cancer research has approached the analysis of these data sets separately, without merging and comparing the data, and there are no examples of integrated analysis in LUAD. Methods We performed an integrated analysis of super-enhancers and structural variants in a cohort of 174 LUAD cases that lacked clinically actionable genetic alterations. To achieve this, we conducted both WGS and H3K27Ac ChIP-seq analyses using samples with driver gene mutations and those without, allowing for a comprehensive investigation of the potential roles of super-enhancer in LUAD cases. Results We demonstrate that most genes situated in these overlapped regions were associated with known and previously unknown driver genes and aberrant expression resulting from the formation of super-enhancers accompanied by genomic structural abnormalities. Hi-C and long-read sequencing data further corroborated this insight. When we employed CRISPR-Cas9 to induce structural abnormalities that mimicked cases with outlier ERBB2 gene expression, we observed an elevation in ERBB2 expression. These abnormalities are associated with a higher risk of recurrence after surgery, irrespective of the presence or absence of driver mutations. Conclusions Our findings suggest that aberrant gene expression linked to structural polymorphisms can significantly impact personalized cancer treatment by facilitating the identification of driver mutations and prognostic factors, contributing to a more comprehensive understanding of LUAD pathogenesis.

Abstract MraY (phospho- N -acetylmuramoyl-pentapeptide-transferase) inhibitory natural products are attractive molecules as candidates for a new class of antibacterial agents to combat antimicrobial-resistant bacteria. Structural optimization of these natural products is required to improve their drug-like properties for therapeutic use. However, chemical modifications of these natural products are painstaking tasks due to complex synthetic processes, which is a bottleneck in advancing natural products to the clinic. Here, we develop a strategy for a comprehensive in situ evaluation of the build-up library, which enables us to streamline the preparation of the analogue library and directly assess its biological activities. We apply this approach to a series of MraY inhibitory natural products. Through construction and evaluation of the 686-compound library, we identify promising analogues that exhibit potent and broad-spectrum antibacterial activity against highly drug-resistant strains in vitro as well as in vivo in an acute thigh infection model. Structures of the MraY-analogue complexes reveal distinct interaction patterns, suggesting that these analogues represent MraY inhibitors with unique binding modes. We further demonstrate the generality of our strategy by applying it to tubulin-binding natural products to modulate their tubulin polymerization activities.

ABSTRACT Candida species are causal pathogens for urinary tract infections, vulvovaginitis, and balanitis. Diabetes mellitus is a risk factor for Candida infection. To investigate the potential effects of glucosuria on Candida spp. ( C. albicans, C. krusei , and C. glabrata ), we investigated the influence of their growth and antifungal susceptibilities by glucose in urine. Candida spp. exhibited greater growth in urine with glucose (300 and 3,000 mg/dL) than in plain urine taken from healthy volunteers. After 24 h incubation, the viable cell number was more than 10-fold higher in the urine added 3,000 mg/dL glucose than in plain urine. In antifungal susceptibility, more than 80% of C. albicans clinical isolates increased minimum inhibitory concentrations of azoles (fluconazole, itraconazole, voriconazole, and miconazole) and 5-fluorocytosine with the addition of glucose exceeding their breakpoints. This phenomenon was not observed in clinical isolates of C. krusei and C. glabrata . We observed the growth in the urine to which 3,000 mg/dL glucose was added even in the presence of a 128-fold higher minimum inhibitory concentration of fluconazole. In most of the C. albicans clinical isolates, the mRNA expression of the azole resistance genes ERG11, CDR1, CDR2 , and MDR1 increased in glucose-added urine compared with plain urine. In conclusion, the growth of C. albicans is accelerated and azoles and 5-fluorocytosine become ineffective as a result of a high concentration of glucose in urine. These observations provide valuable information about the clinical course and therapeutic effects of azoles against C. albicans infections in patients with diabetes mellitus and hyperglucosuria. IMPORTANCE Diabetes mellitus is a chronic metabolic disease characterized by hyperglycemia and glucosuria, with a high risk of Candida infection. The current study demonstrated the acceleration of Candida growth and ineffectiveness of azoles and 5-fluorocytosine against C. albicans in urine in the presence of glucose. These observations provide novel and valuable information about the clinical course and antifungal treatment of Candida spp. in urinary tract and genital infections of diabetes mellitus patients. For the treatment of urinary tract infections caused by Candida spp., the guidelines do not mention glucosuria. Thus, this study suggests the necessity to conduct clinical evaluations for glucosuria in patients with diabetes mellitus who have urinary tract and genital infections with Candida spp.

Assessing objective physical function in patients with cancer is crucial for evaluating their ability to tolerate invasive treatments. Current assessment methods, such as the timed up and go (TUG) test and the short physical performance battery, tend to require additional resources and time, limiting their practicality in routine clinical practice. To address these challenges, we developed a system to assess physical function based on movements observed during clinical consultations and aimed to explore relevant features from inertial measurement unit data collected during those movements. As for the flow of the research, we first collected inertial measurement unit data from 61 patients with cancer while they replicated a series of movements in a consultation room. We then conducted correlation analyses to identify keypoints of focus and developed machine learning models to predict the TUG test outcomes using the extracted features. Regarding results, pelvic velocity variability (PVV) was identified using Lasso regression. A linear regression model using PVV as the input variable achieved a mean absolute error of 1.322 s and a correlation of 0.713 with the measured TUG results during five-fold cross-validation. Higher PVV correlated with shorter TUG test results. These findings provide a foundation for the development of an artificial intelligence-based physical function assessment system that operates without the need for additional resources.